?文章轉(zhuǎn)自《環(huán)球科學(xué)》

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生物會可能根據(jù)需要產(chǎn)生適應(yīng)性突變嗎？?

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1944年，哥倫比亞大學(xué)的遺傳學(xué)博士生伊夫琳·威特金做實(shí)驗(yàn)時出現(xiàn)了一個偶然的失誤。她在紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室做的第一個實(shí)驗(yàn)中，不小心用致死量的紫外線照射了數(shù)百萬個大腸桿菌（E. coli）。當(dāng)她第二天回去檢查樣品的時候，那些大腸桿菌都死了——除了其中一個樣品中的四個細(xì)胞，它們存活了下來，并且能夠繼續(xù)生長。這些細(xì)胞奇跡般地耐受了紫外線的照射。威特金猜測，這個培養(yǎng)基里的細(xì)胞恰好出現(xiàn)了能讓它們生存下來的突變，似乎是個非常幸運(yùn)的巧合——巧合到她開始懷疑這究竟是不是個巧合。

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在接下來的二十年間，威特金一直致力于研究這些突變?yōu)槭裁磿霈F(xiàn)以及是怎么出現(xiàn)的。她發(fā)現(xiàn)了一種被稱為SOS反應(yīng)的機(jī)制，這是一種細(xì)菌基因組被破壞時采用的DNA修復(fù)機(jī)制，在這個過程中幾十個基因變得活躍、突變率上升。一般來說，這些額外的突變多數(shù)對生物體是有害的，但它們使適應(yīng)環(huán)境成為了可能，比如發(fā)展出的紫外線和抗生素抗性基因。

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從那時起，困擾進(jìn)化生物學(xué)家的問題就是，這種現(xiàn)象是自然的安排嗎？這種突變增加僅僅是基因自我修復(fù)過程中的一個附帶的結(jié)果；還是，像一些研究者聲稱的那樣，突變率增加本身就是一種進(jìn)化出的適應(yīng)性，有助于細(xì)菌在壓力環(huán)境中更快地進(jìn)化出有利的特征？

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這個問題極具挑戰(zhàn)性，科學(xué)家不僅需要有力地證明惡劣環(huán)境能引起非隨機(jī)突變，還需要一種分子生物學(xué)上合理的解釋，一種讓這種“幸運(yùn)突變”變得更頻繁的機(jī)制。幾十年來，科學(xué)家們在細(xì)菌和更復(fù)雜的生物體中做了很多研究，不斷尋找著問題的答案。

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最新的答案來自一項對酵母的研究，這項研究六月份發(fā)表在PLOS Biology上，這可能也是目前的最佳答案。劍橋大學(xué)巴布拉漢姆研究所（Babraham Institute）分子生物學(xué)和遺傳學(xué)家喬納森·豪斯利（Jonathan Houseley）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組提出了一種突變機(jī)制，這種機(jī)制能在酵母基因組里與適應(yīng)性有關(guān)的區(qū)域引發(fā)更多的突變。

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“這是一種全新的機(jī)制，它表明環(huán)境可以對基因組產(chǎn)生影響，從而能夠根據(jù)需要產(chǎn)生適應(yīng)性突變。目前為止，這是我們看到的指向性最明確的突變機(jī)制之一?！必惱蔗t(yī)學(xué)院分子和人類基因?qū)W教授菲利普·海斯廷（Philip Hastings）說，他并沒有參與豪斯利的實(shí)驗(yàn)。其他的一些科學(xué)家也對這項工作表示贊賞，不過他們當(dāng)中大部分還是認(rèn)為這項研究推測的成分比較大、還需要更多數(shù)據(jù)支持。

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增加基因多樣性

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“我并沒有考慮‘突變是不是一直是隨機(jī)的？’這類寬泛的問題，而是選擇了一個更可行的方法?！焙浪估f。他和他的同事們把注意力放在了一種叫做拷貝數(shù)變異（copy number variation）的特殊突變上。DNA經(jīng)常會包含多個核苷酸序列甚至整個基因的拷貝。例如，人類正常染色體拷貝數(shù)是2，有些染色體區(qū)域拷貝數(shù)變成1或3，該區(qū)域就發(fā)生了拷貝數(shù)變異，位于該區(qū)域內(nèi)的基因表達(dá)量也會受到影響。其原因是細(xì)胞在細(xì)胞分裂之前會進(jìn)行DNA復(fù)制，這時可能會發(fā)生一些錯誤，導(dǎo)致一些基因片段過多地擴(kuò)增或缺失。在人類個體中，5％至10％的基因組都會出現(xiàn)拷貝數(shù)變異——其中一些已知變異與癌癥、糖尿病、自閉癥和很多遺傳疾病相關(guān)。豪斯利懷疑，至少在某些情況下，基因拷貝數(shù)的這種變化可能是對環(huán)境中壓力或危險的反應(yīng)。

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2015年，豪斯利和他的同事描述了一種機(jī)制：酵母細(xì)胞內(nèi)似乎發(fā)生了一種與核糖體（合成蛋白質(zhì)的細(xì)胞部分）有關(guān)的拷貝數(shù)變異，這使得基因產(chǎn)生了額外的拷貝數(shù)。然而，他們并沒有證明這種變化是針對細(xì)胞環(huán)境變化或限制產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)。盡管如此，對他們來說，在營養(yǎng)豐富、合成蛋白質(zhì)的需求可能更高的時候，酵母似乎完成了更多的核糖體基因拷貝。

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因此，豪斯利決定檢測類似的機(jī)制會不會作用在直接被惡劣環(huán)境激活的基因中。?在2017年的論文中，他們關(guān)注了CUP1，一種幫助酵母抵抗環(huán)境中銅的毒性作用的基因。他們發(fā)現(xiàn)酵母暴露在有銅的環(huán)境中時，CUP1的拷貝數(shù)多樣性增加了。大多數(shù)細(xì)胞的CUP1基因拷貝數(shù)較少了，但大約有10%的酵母獲得了更多的拷貝數(shù)，而這些細(xì)胞對銅的耐受性更好且長勢更佳?！吧贁?shù)細(xì)胞做了正確的事情，”豪斯利說，“正是因?yàn)樗麄冇羞@樣的優(yōu)勢，才能夠勝過其他所有細(xì)胞?！?/span>

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但是這種變化本身并沒有太大的意義：如果環(huán)境中的銅會引起突變，那么CUP1拷貝數(shù)多樣性的改變可能只是更高突變率帶來的一個沒有特殊意義的結(jié)果。為了排除這種可能性，研究人員巧妙地改造了CUP1基因，讓它不對銅，而是對無害的、不會導(dǎo)致突變的糖——半乳糖做出反應(yīng)。當(dāng)這些特殊的酵母細(xì)胞暴露在半乳糖環(huán)境下的時候，基因拷貝數(shù)多樣性也發(fā)生了變化。

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這些細(xì)胞似乎是在指示基因組中可能有用的位置產(chǎn)生更多的變異一樣。在之后的工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象背后的生物學(xué)機(jī)制。我們已知在細(xì)胞復(fù)制DNA時，復(fù)制機(jī)制有時候會停滯。通常，復(fù)制可以在停止的地方重新啟動。如果不能重新啟動，細(xì)胞可以回到復(fù)制過程開始的狀態(tài)，但是這樣做時會導(dǎo)致一些基因序列的意外缺失或增加。這就是通常導(dǎo)致拷貝數(shù)變異的原因。但是，豪斯利和他的團(tuán)隊認(rèn)為，有些因素的綜合作用能使這些拷貝錯誤出現(xiàn)的可能性更高，它們往往發(fā)生在能夠積極響應(yīng)環(huán)境壓力的基因中，這意味著這些基因更有可能發(fā)生拷貝數(shù)變異。

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重要的是，這些效應(yīng)發(fā)生在能響應(yīng)環(huán)境變化的基因中，從而能夠給自然選擇更多的機(jī)會來找到最佳基因表達(dá)水平，以應(yīng)對惡劣的環(huán)境。豪斯利小組的結(jié)果似乎提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)——惡劣的環(huán)境可以刺激細(xì)胞控制那些最能提高它們適應(yīng)能力的基因變化。他們似乎也讓人聯(lián)想起法國自然學(xué)家讓-巴蒂斯特·拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）在達(dá)爾文理論之前的觀點(diǎn)，他認(rèn)為生物通過將他們從環(huán)境獲得的特征傳遞給他們的后代來進(jìn)化。然而，豪斯利認(rèn)為，這種相似性只是表面上的。

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“我們所定義的是一種完全脫胎于達(dá)爾文隨機(jī)突變的機(jī)制，這種機(jī)制可以刺激有益位點(diǎn)發(fā)生不完全隨機(jī)的突變，”豪斯利說。?“這不是拉馬克的適應(yīng)進(jìn)化理論，這只是和拉馬克的適應(yīng)理論得到了同樣的結(jié)果，但是不存在后者的一些問題?！?/span>

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適應(yīng)性突變

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1943年，微生物學(xué)家薩爾瓦多·盧里亞（Salvador Luria）和生物物理學(xué)家馬克斯·德布魯克（Max Delbrück）在實(shí)驗(yàn)中表明，大腸桿菌突變是隨機(jī)發(fā)生的，并憑借這項研究獲得諾貝爾獎。從那時起，像細(xì)菌SOS機(jī)制這樣的發(fā)現(xiàn)開始使一些生物學(xué)家懷疑，隨機(jī)理論是否存在重大漏洞。例如，1988年在《自然》雜志上發(fā)表的一篇有爭議的文章中，哈佛大學(xué)的約翰·凱恩斯（John Cairns）和他的研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們將不能消化乳糖的細(xì)菌放置在以乳糖為唯一食物來源的環(huán)境中時，這些細(xì)胞很快進(jìn)化出了將乳糖轉(zhuǎn)化為能量的能力。凱恩斯認(rèn)為，這一結(jié)果表明，細(xì)胞具有能優(yōu)先進(jìn)行某些有益突變的機(jī)制。

圖片來自喬納森·豪斯利

釀酒酵母（S. cerevisiae）在瓊脂培養(yǎng)基上的菌落。 如果這些研究結(jié)論無誤，這些細(xì)胞中的DNA損傷修復(fù)機(jī)制也可以促進(jìn)更多的適應(yīng)性突變，可以幫助細(xì)胞在惡劣的環(huán)境下更迅速地進(jìn)化。

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雖然這一想法最終被證明缺乏實(shí)驗(yàn)支持，但一些生物學(xué)家逐漸成為這種更廣泛的適應(yīng)性突變理論的支持者。他們認(rèn)為即使細(xì)胞不能指導(dǎo)在特定環(huán)境中所需要的精確突變，也可以通過提高它們的突變率來促使基因發(fā)生變化。

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豪斯利小組的工作似乎印證了這一觀點(diǎn)。在酵母的遺傳機(jī)制中“沒有一種叫做‘我找到解決問題的基因了，我們把它突變了吧’的機(jī)制，”印第安納大學(xué)的生物學(xué)家帕翠西婭·福斯特（Patricia Foster）說，“但是這些研究表明進(jìn)化可以加快?！?/span>

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貝勒醫(yī)學(xué)院的的海斯廷同意這個觀點(diǎn)，同時贊揚(yáng)了豪斯利的機(jī)制解釋了為什么額外的突變不會發(fā)生在整個基因組中?！八枰D(zhuǎn)錄一個基因才能發(fā)生。”他說。

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然而，適應(yīng)性突變理論在大多數(shù)生物學(xué)家中很少被接受，其中很多人對凱恩斯的原始實(shí)驗(yàn)和豪斯利新的實(shí)驗(yàn)都持懷疑態(tài)度。他們認(rèn)為，即使在環(huán)境壓力下更高的突變率能產(chǎn)生適應(yīng)，仍然難以令人信服地證明，較高的突變率本身就是對壓力的適應(yīng)。加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校的遺傳和微生物學(xué)家約翰·羅斯（John Roth）說：“這種解釋是很有吸引力的，但我不認(rèn)為是對的。 我不認(rèn)為任何這些應(yīng)激誘變的例子是正確的。這個現(xiàn)象可能還有一些其他不那么直觀的解釋?！?/span>

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賓夕法尼亞大學(xué)的生物學(xué)家保羅·西尼戈夫斯基（Paul Sniegowski）說：“我認(rèn)為[豪斯利的工作]很出色，與適應(yīng)性突變的爭論很有相關(guān)性。但是，它仍然只是一個假設(shè)。為了能更好地驗(yàn)證這個想法，他們必須用進(jìn)化生物學(xué)家的方式來進(jìn)行檢驗(yàn)——創(chuàng)建一個理論模型，檢測這種適應(yīng)性變異能否在一段時間里演變，然后讓實(shí)驗(yàn)室中的生物群體里按這種機(jī)制進(jìn)化?！?/span>

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雖然有不少懷疑者，?豪斯利和他的團(tuán)隊仍然在堅持研究這種機(jī)制與癌癥和其他生物醫(yī)學(xué)問題的相關(guān)性。豪斯利說：“化療耐藥性癌癥的出現(xiàn)很常見，并且是治愈疾病的主要障礙?！彼J(rèn)為化療藥物和其他對腫瘤細(xì)胞的壓力可能會促使惡性細(xì)胞進(jìn)一步突變，包括產(chǎn)生抗藥性的突變。如果這種抗藥性確實(shí)是通過他在酵母研究中所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制促成的，那么它可以很好地為我們提供一種新的藥物靶點(diǎn)。癌癥患者不僅可以接受正常的化學(xué)療法，也可以通過抑制可能導(dǎo)致抗性突變的生化修飾來進(jìn)行治療。

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“我們正在積極努力，”豪斯利說，“但這項研究還處于初期階段?！?/span>

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撰文?喬丹娜·卡佩勒維克茲（Jordana Cepelewicz）

翻譯?張若瑜

編輯?王妍琳

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原文鏈接：https://www.quantamagazine.org/beating-the-odds-for-lucky-mutations-20170816/

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