基因組的遺傳信息得以表達，首先需要 RNA polymerase (RNAP) 以 DNA 為模板合成 RNA。基因轉(zhuǎn)錄不僅是基因表達第一步，還是基因表達的主要調(diào)控步驟。對 RNAP 分子機器結(jié)構(gòu)、運行機理以及調(diào)控機制的研究能夠回答基因表達調(diào)控的基礎(chǔ)生物學(xué)問題。在轉(zhuǎn)錄起始階段，細菌的 RNAP 與轉(zhuǎn)錄起始σ因子形成復(fù)合物，依次執(zhí)行啟動子雙鏈 DNA 的識別、解鏈以及 RNA 起始合成等關(guān)鍵步驟。細菌 RNAP 通過與多個σ因子結(jié)合特異性調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，其中 Extra-Cytoplasmic Function（ECF）σ因子是細菌中種類最多的一類σ因子，它可以感受細菌胞內(nèi)外環(huán)境變化，起始特異性的基因轉(zhuǎn)錄。ECF σ因子賦予細菌適應(yīng)逆境的能力，對于致病菌的致病性和耐藥性尤為重要。以結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）為例，其 RNAP 分別與 10 種 ECF σ因子結(jié)合，通過識別特異啟動子序列啟動相應(yīng)基因表達，多個 ECF σ因子與結(jié)核分枝桿菌的致病、侵染以及耐藥直接相關(guān)。

3 月 11 日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然 - 通訊》（Nature communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 / 植物生理生態(tài)研究所 / 中科院合成生物學(xué)重點實驗室張余研究組題為 Structure basis for transcription initiation by bacterial ECF σ factors 的研究論文。該論文解析了兩個結(jié)核分枝桿菌 RNA 聚合酶與σH 的高分辨率轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。這兩個首次解析的細菌 RNAP 與 ECF σ因子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)回答了以下幾個關(guān)鍵問題：1）ECF σ因子與 RNAP 組裝成全酶的方式與 housekeeping σ因子類似，特別是 ECF σ因子連接σ2 和σ4 結(jié)構(gòu)域的 linker 區(qū)域，雖然其序列上與 housekeeping σ因子沒有任何的相似性，但是該 linker 區(qū)域與 RNAP 結(jié)合方式與 housekeeping σ因子的σ3.2 結(jié)構(gòu)域類似，均結(jié)合到 RNA 聚合酶的活性中心，在轉(zhuǎn)錄起始過程中起著至關(guān)重要的作用；2）ECF σ因子采用獨特的機制打開啟動子雙鏈 DNA 形成轉(zhuǎn)錄泡；3）ECF σ因子采用獨特的方式結(jié)合單鏈的啟動子 DNA -10 區(qū)的保守序列，通過對比 RNAP-σH 全酶以及 RNAP-σH-DNA 的兩個復(fù)合物結(jié)構(gòu)，張余課題組發(fā)現(xiàn) ECF σ因子采用 Induced-Fit 方式結(jié)合解鏈的啟動子 DNA，而 housekeeping σ因子識別啟動子采用 Lock-and-Key 的模式。兩種模式的區(qū)別在于 Induced-Fit 的方式只能結(jié)合正確的啟動子 DNA 序列，因為只有正確的啟動子 DNA 序列才能夠誘導(dǎo) DNA 的結(jié)合口袋打開，該方式保證了 ECF σ因子轉(zhuǎn)錄起始的專一性；而 Lock-and-Key 的方式能夠容忍一定的啟動子 DNA 序列差異，從而保證了 housekeeping σ因子的轉(zhuǎn)錄起始的高效性和廣泛性。該研究揭示了細菌 ECF σ因子轉(zhuǎn)錄起始的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及分子機制，為基于 ECF σ因子的合成生物學(xué)正交轉(zhuǎn)錄元件設(shè)計提供了理論基礎(chǔ)，為靶向細菌 RNAP 的抗生素發(fā)現(xiàn)提供了新的思路。

張余研究組博士李玲婷和方城力是這篇論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金（31670067 和 3182201）、中科院先導(dǎo)專項（XDB29020000）、中科院重點部署項目（QYZDB-SSW-SMC005）的資助。