卵巢是機體衰老過程中較早出現(xiàn)退行性變化的器官之一，其衰老表現(xiàn)為卵母細胞數(shù)量減少和質(zhì)量下降，以及女性生殖力降低等。卵巢衰老還伴隨著性激素分泌紊亂，這可能導(dǎo)致心血管病等老年病。
1月31日，《細胞》雜志在線發(fā)表論文，研究人員利用高精度單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，首次繪制了食蟹猴卵巢衰老的單細胞圖譜。通過這一圖譜和人類卵巢細胞研究體系的聯(lián)合分析，研究人員發(fā)現(xiàn)增齡伴隨的抗氧化能力下降是靈長類卵巢衰老的主要特征之一。
這項研究由中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧、曲靜，北京大學(xué)教授湯富酬及美國索爾克（Salk）研究所等研究團隊合作完成。
卵巢衰老機制和干預(yù)研究不盡人意
卵巢結(jié)構(gòu)復(fù)雜，細胞組成具有高度異質(zhì)性，其中包含處于多個不同發(fā)育階段的卵泡，還有其它為卵泡發(fā)育提供必要營養(yǎng)和支撐的多種細胞類型。“這就好比一個精密的機械鐘表，里面需有多種不同大小和用途的齒輪相互連接和相互協(xié)同，以確保其正常工作?！痹撗芯康牡谝蛔髡咧弧⒅锌圃簞游锼毖芯繂T王思說。
而利用傳統(tǒng)研究技術(shù)難以精確揭示衰老過程中不同類型的細胞的衰老規(guī)律及分子調(diào)控機制。
此外，由于倫理及樣本來源的限制，難以獲得跨越年輕年老的人類正常卵巢組織。這在一定程度上限制了人們對人類卵巢衰老機制的深入理解，也制約了女性卵巢衰老及相關(guān)疾病干預(yù)手段的發(fā)展。
探索衰老分子標記物
非人靈長類動物在卵巢基本特征和衰老特性方面于人類高度類似。研究人員分別獲取了年輕和年老食蟹猴的卵巢組織，通過組織病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，年老食蟹猴卵巢組織中閉鎖型卵泡數(shù)目增加、健康卵泡數(shù)目減少，纖維化程度增加。這些特征表明，年老非人靈長類的卵巢出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和功能的退行性變化。
通過高精度單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，研究人員系統(tǒng)地揭示了卵母細胞、顆粒細胞、基質(zhì)細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、自然殺傷T細胞和巨噬細胞等靈長類卵巢主要細胞類型的基因表達特征，鑒定并驗證了多個卵母細胞特異的新型標志基因。
由于卵泡發(fā)育過程包含多個階段，較為復(fù)雜，“我們基于階段特異的分子表達水平和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在單細胞分辨率解析了4個處于不同階段性發(fā)育變化的卵母細胞亞群，并發(fā)現(xiàn)了調(diào)控這些亞群的重要轉(zhuǎn)錄因子及其協(xié)同調(diào)控機制?！蓖跛颊f。
王思介紹，通過進一步的探索發(fā)現(xiàn)，衰老導(dǎo)致卵巢中不同類型細胞的氧化還原調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡。在衰老過程中，早期卵母細胞的線粒體功能受損，氧化還原酶相關(guān)基因（如GPX1、GSR等）的表達顯著下調(diào)。這些結(jié)果提示相較于中晚期的卵母細胞而言，早期卵母細胞對衰老相關(guān)的氧化應(yīng)激更為敏感。
此外，顆粒細胞作為卵母細胞的“保育員”，在卵泡發(fā)育和成熟過程中扮演著營養(yǎng)和支撐的重要角色。該研究發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，顆粒細胞的氧化損傷增加，并伴隨著促凋亡基因表達上調(diào)和氧化還原酶相關(guān)基因表達下調(diào)。
“在此基礎(chǔ)上，我們鑒定出IDH1和PRDX4等氧化還原調(diào)控基因是顆粒細胞衰老的新型分子標志物?！蓖跛颊f。
未來或可延緩卵巢衰老
那么，人類卵巢在衰老過程中，是否也有與食蟹猴相似的細胞分子事件呢？
為了解答這一問題，研究人員從進行輔助生殖技術(shù)治療的健康女性的卵泡液中分離出了顆粒細胞。利用這些細胞，驗證了前述增齡相關(guān)細胞氧化損傷的增加以及新型衰老標志物的表達變化等。同時，在人類顆粒細胞中證實了氧化還原基因表達改變與
細胞凋亡增加及線粒體功能紊亂之間的因果聯(lián)系。
這項研究是國際上首次公開發(fā)表的，非人靈長類器官衰老的高精度單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜研究。揭示了細胞類型特異性的氧化還原調(diào)控的失穩(wěn)的分子機制，并證明了這是包括人類在內(nèi)的靈長類動物卵巢衰老的共性特征。
“我們的研究加深了人們對卵巢結(jié)構(gòu)和功能隨著增齡而發(fā)生退行的認識，解析了衰老過程中卵巢不同類型細胞的易感性及特異的易感分子，還提供了包括人在內(nèi)的靈長類卵巢衰老的潛在調(diào)控靶標信息。”該研究的共同第一作者、中科院北京基因組所研究員張維綺說。
她表示，“這為人類卵巢衰老及女性生殖力下降的檢測和預(yù)警提供了嶄新的生物學(xué)標志物，也為實現(xiàn)卵巢衰老相關(guān)疾病的干預(yù)奠定了理論基礎(chǔ)?！保?a class="channel_keylink" target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; overflow-wrap: break-word; text-decoration-line: none; color: rgb(102, 102, 102); outline: none;">生物谷?Bioon.com）