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壓力加速癌癥發(fā)展:Science子刊揭示癌細(xì)胞抗藥新機制

日期: 2017-11-28
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對于某些種類的肺癌,壓力會餓導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。?

壓力加速癌癥發(fā)展:Science子刊揭示癌細(xì)胞抗藥新機制

在11月8號《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表的這篇研究里,德克薩斯大學(xué)MD Anderson 癌癥中心的研究人員分別通過小鼠模型及非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞株,發(fā)現(xiàn)并證實了一種導(dǎo)致癌癥患者對藥物耐受的新型通路。

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在美國,每年約有16萬人被診斷為非小細(xì)胞肺癌,其中約1.5萬人都出現(xiàn)了EGFR基因突變并發(fā)生了轉(zhuǎn)移,這些患者適用于靶向EGFR抑制劑的藥物治療。該研究負(fù)責(zé)人John V. Heymach博士解釋道,對于這些病人來說,EGFR抑制劑一開始效果顯著,但一段時間以后他們就無法逃脫藥物耐受的命運。在一些病例中,病人產(chǎn)生耐受性的原因與另一種叫做T790M的EGFR基因突變有關(guān),但對于其他病例產(chǎn)生耐受性的原因醫(yī)生們還是毫無頭緒。

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這篇研究的主要作者Heymach說:“通常大家都知道壓力對癌癥患者是不利的,但癌癥的診斷和治療過程往往會給他們帶來很大的精神壓力。我們的數(shù)據(jù)顯示,應(yīng)激激素可能會直接作用于腫瘤細(xì)胞,促使它們對藥物產(chǎn)生耐受性。β受體阻滯劑是一種人體耐受良好且廉價的藥物,用它來改善EGFR靶向治療的治療效果,這真的很激動人心,我們也應(yīng)該在臨床上進行下一步的研究?!?/span>

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在研究患者如何對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐受性的過程中,研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做IL-6的免疫信號通路蛋白與之相關(guān),而這種蛋白是由應(yīng)激激素激活的。因此,研究者們想到,探究應(yīng)激激素信號是否成為另一種導(dǎo)致患者對EGFR靶向治療產(chǎn)生耐受性的原因。

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在培育的細(xì)胞株里,研究人員模擬了隨著IL-6蛋白的增多,細(xì)胞對普通EGFR抑制劑產(chǎn)生耐受性的過程。像腎上腺素和去甲腎上腺素這樣的應(yīng)激激素可以通過與β2-腎上腺素受體的結(jié)合提高IL-6的水平,從而激活特定的信號通路,該研究的主要作者,高級研究員Monique B. Nilsson解釋道。

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“這就代表,你身體各處感知壓力的受體也存在于腫瘤細(xì)胞上,而壓力也可以‘激活’這些癌細(xì)胞?!盢ilsson說道,“有趣的是,應(yīng)激激素對IL-6的誘導(dǎo)在含有EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞里尤為顯著,并且我們的數(shù)據(jù)顯示,突變的EGFR與β2-腎上腺素受體的信號是具有協(xié)同性的?!?/span>

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這一理論在小鼠身上也得到驗證。在研究中,小鼠移植了EGFR突變腫瘤細(xì)胞,而慢性壓力加速了腫瘤的增長。激活β2-腎上腺素受體也會促進對EGFR抑制劑的耐受,但是β受體阻滯劑或IL-6抑制劑可以扭轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。

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結(jié)合其他臨床試驗(如ZEST、BATTLE和LUX-Lung3)的數(shù)據(jù),研究人員回溯分析了EGFR抑制劑對患者的影響。

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在使用EGFR抑制劑治療的患者里,治療前血漿里IL-6含量偏高者的存活率更低。并且,使用了β受體阻滯劑的患者相比沒有使用的患者,血漿里IL-6的含量更低。

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對LUX-Lung3研究中的患者來說,相比于單獨進行化療,結(jié)合EGFR抑制劑的治療將患者的無進展生存時間(即從接受治療開始,到出現(xiàn)疾病發(fā)展或是患者死亡的這段時間)中位數(shù)從6.9個月延長至11.1個月。而在接受了β阻滯劑的患者中,EGFR抑制劑的效用更明顯,無進展生存時間中位數(shù)達(dá)到了13.6個月。相比只有2.5個月的純化療組,腫瘤發(fā)展的可能性降低了75%。

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盡管試驗結(jié)果喜人,研究人員也承認(rèn),該實驗受到了回溯臨床數(shù)據(jù)分析的掣肘。雖然這些結(jié)果與小鼠模型及非小細(xì)胞肺癌病株的結(jié)果一致,但未來仍需要進行隨機化試驗來提供更可靠的證據(jù),從而改善治療標(biāo)準(zhǔn)。

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“如果β受體阻滯劑確實能減緩甚至阻止對EGFR抑制劑的耐受,那那些患者或許每天只需花幾分錢,就能獲得抗耐受的口服藥,這將讓病人和整個領(lǐng)域收益。”Heymach說。這些研究者希望能在未來幾年內(nèi),用β受體阻滯劑治療攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

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翻譯?張清越

編輯?吳非??王妍琳

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轉(zhuǎn)自:環(huán)球科學(xué)

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