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兩篇Cell重磅!三種基因告訴你人腦何以為人腦

日期: 2018-06-29
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Cell雜志發(fā)文稱,科學家已發(fā)現(xiàn)3個幾乎相同的基因可以幫助解釋人類早期祖先的0.5升灰質(zhì)是如何成為1.4升器官的,這一進化使得人類這一物種是如此成功和獨特。另外,新發(fā)現(xiàn)的基因幫助解釋了大腦發(fā)育有時是如何出錯并導致神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的。


兩篇Cell重磅!三種基因告訴你人腦何以為人腦

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.051

這一新發(fā)現(xiàn)的明星家族——NOTCH2NL,在大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中表達,負責促進神經(jīng)祖細胞更新,從而產(chǎn)生更多的神經(jīng)元。

NOTCH2NL本身是NOTCH基因家族的一個分支,后者負責調(diào)控所有生物(從過引導鯨魚)的發(fā)育時間。但是,5月31日發(fā)表在Cell上的兩項研究顯示,在最近的進化史中,發(fā)生了一系列“基因事故”,在人類身上產(chǎn)生了4個非常密切相關的NOTCH2NL基因。

“這些基因是一個古老的發(fā)育基因的后代,在進化過程中不斷復制和改變,從而加入與人腦擴大有關的DNA名單中?!币敶髮W進化基因組學家James Noonan說,“

它們會增加腦組織中潛在神經(jīng)細胞的數(shù)量這些新蛋白質(zhì)可能會以非常強大的方式改變腦部發(fā)育中的重要途徑?!?/p>


論文一:人類獨有的NOTCH2NL


兩篇Cell重磅!三種基因告訴你人腦何以為人腦

在猿的祖先中,NOTCH2的復制產(chǎn)生了一個非功能性的NOTCH2NL (gray)。修復和后來的基因復制產(chǎn)生了多個拷貝。(GRAPHIC) V. ALTOUNIAN/SCIENCE; (DATA) FIDDES ET AL., CELL

在以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis”為題的文章中,通訊作者、加州大學圣克魯茲分校的生物信息學家David Haussler帶領團隊發(fā)現(xiàn),NOTCH通路在人類和獼猴大腦發(fā)育中起著不同的作用。進一步深入研究后,他們證實,除了人類外,NOTCH2NL在獼猴和其他類人猿的器官中均缺失。這表明NOTCH2NL可能在人類進化中發(fā)揮了獨特的作用。

通過比較人類和其他靈長類基因組中NOTCH2NL相關的DNA,Haussler團隊重建了基因的進化歷史,并得出結論:在1400萬年前的DNA復制過程中,一個祖先的NOTCH2基因的一部分被錯誤地復制了。而新的“基因”是不完整和無功能的,但是大約1100萬年后——就在人類祖先的大腦開始膨脹(expand)之前,一個額外的NOTCH2片段被插入到這個拷貝中,使這個基因具有功能?!斑@一事件標志著我們大腦中NOTCH2NL基因的誕生?!闭撐牡暮现逨rank Jacobs說。

隨后,具有功能的NOTCH2NL基因被多次復制,在人類1號染色體一端連續(xù)產(chǎn)生三個活性的NOTCH2NL基因,在另一端產(chǎn)生一個非活性拷貝。研究人員解釋,基因拷貝可能是人腦強有力的進化力量,因為一個拷貝繼續(xù)其必要的工作,讓其他拷貝可以自由地做一些新的事情。


論文二:NOTCH2NL的功能

Pierre Vanderhaeghen是布魯塞爾自由大學的發(fā)育神經(jīng)生物學家,他和團隊在Cell期刊發(fā)表了以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation”為題的文章,解析了NOTCH2NL的功能。他們發(fā)現(xiàn),增加NOTCH2NL活性,可以促進培養(yǎng)的腦組織制造出更多的干細胞。

這項新成果進一步充實了今年3月德國神經(jīng)生物學家Wieland Huttner團隊在eLife期刊發(fā)表的一篇文章。Wieland Huttner團隊在發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL在胎兒腦細胞中非常活躍后,決定將注意力集中在NOTCH2NL上(他們認為這是一個單一的基因)。當他們將人類NOTCH2NL基因植入小鼠胚胎期的腦組織中,結果顯示:更多的干細胞得以發(fā)育。這表明,人類基因延遲了這些細胞的分化(specialization of those cells),因此它們有機會產(chǎn)生更多的自身拷貝。

現(xiàn)在,Vanderhaeghen和同事在他們的Cell論文中描述了NOTCH2NL如何促進神經(jīng)元形成的分子細節(jié)——NOTCH2NL蛋白阻斷了導致干細胞分化和停止分裂的信號通路中的關鍵步驟,從而促使干細胞持續(xù)存在并不斷產(chǎn)生后代,最終產(chǎn)生大量神經(jīng)元。


兩篇Cell重磅!三種基因告訴你人腦何以為人腦

在實驗室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)這些大腦皮層神經(jīng)元的技術使得追蹤更多參與大腦擴張的基因成為可能。I. SUZUKI ET AL., CELL 10.1016/J.CELL.2018.03.067 (2018)


NOTCH2NL與神經(jīng)類疾病有關

Haussler表示,三個活躍的NOTCH2NL基因的位置也很清楚,它們正處在孤獨癥、精神分裂癥和發(fā)育遲緩綜合癥的DNA中間。這意味著,這些DNA在復制過程中容易被額外復制或丟失DNA,從而增加上述疾病的風險。

對于杜克大學的進化發(fā)育生物學家Greg Wray來說,關聯(lián)這些神經(jīng)類疾病的線索是新成果中最引人注目的部分?!斑@些基因可能在皮質(zhì)發(fā)育中扮演重要角色,錯誤的調(diào)控會導致疾病?!钡牵珿reg Wray不太相信這些基因在人類進化中具有獨特的作用,因為它們所處的染色體區(qū)域復雜且難以測序,而且人類和其他物種之間基因功能進化差異的證據(jù)是間接的。

但Haussler認為,這些基因是證明人類大腦變大的關鍵因素。他指出:“一項改變并不是由單因素導致的,但是一定由某些重要因素主導,NOTCH2NL或許就是主導者。”

責編:浮蘇

參考資料:

Trio of genes supercharged human brain evolution


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