2016年《消失的微生物》一書問世,腸道微生態(tài)研究走入大眾視野,目前全球范圍內(nèi)針對微生物與肥胖、哮喘、過敏、糖尿病、腫瘤、精神類疾病的研究正逐步開展。
一、腸道微生物概況
人體是由自身細胞及共生的大量微生物細胞所共同組成的復雜共生生命體。目前研究認為人體腸道內(nèi)聚集的微生物數(shù)目可達1012~1014個,是人體自身細胞數(shù)目的10倍,微生物包含的基因數(shù)目超過987萬個,人類自身基因數(shù)只有2萬個左右,是人體自身基因數(shù)目的幾百倍,這些后天獲得的共生菌群及其所攜帶的遺傳及分子信息即可稱為微生物組。
(一)人體腸道微生物是如何建立的?
有研究表明,人體在出生成長過程中,主要在兩個重要的環(huán)節(jié)、以兩種不同的方式實現(xiàn)對腸道菌群的塑造。第一個環(huán)節(jié)是在分娩過程,嬰兒會從母親產(chǎn)道獲得健康的腸道菌群,剖腹產(chǎn)和孕期抗生素則會改變正常嬰兒菌群的建立。
另一個環(huán)節(jié)則是出生后的哺乳及斷奶后的膳食干預。在女性乳腺中存在著乳酸菌等系列微生物,這些微生物在哺乳過程中進入并定植于嬰兒腸道。隨著哺乳期的結(jié)束,日趨豐富的膳食外源營養(yǎng)物質(zhì)則長期調(diào)節(jié)著人體腸道微生物中的的變化。
(二)腸道微生物對人體健康有何影響?
腸道菌群與人體互利共生,依靠人體沒有消化的食物殘渣和腸道分泌的黏液和脫落的死細胞作為營養(yǎng)來維持很高的種群水平?;钴S生長的腸道菌群會產(chǎn)生大量的活性物質(zhì),同時包括短鏈脂肪酸、維生素和抗氧化等有益健康的產(chǎn)物,以及神經(jīng)毒素、致癌物質(zhì)和免疫毒素等可能危害健康的產(chǎn)物。
這些產(chǎn)物會進入血液,直接調(diào)節(jié)人體基因表達、影響人體免疫和代謝過程。而不當?shù)娘嬍骋矔е履c道菌群的結(jié)構(gòu)失衡,引發(fā)肥胖、腸炎和糖尿病等各種代謝性疾病。
二、腸道微生物與疾病關(guān)系研究
腸道菌群對宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能產(chǎn)生了根本性的影響,同時免疫系統(tǒng)已進化至足以維持與腸道菌群的共生關(guān)系。腸微生態(tài)不但直接影響其所在器官腸道的疾病,而且通過“腸肝對話”影響肝臟代謝和免疫等諸多功能,在多種慢性肝病如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
表1 目前腸道微生態(tài)相關(guān)的疾病研究
三、腸道微生態(tài)主要產(chǎn)品
1. 益生菌
當給與活的足量的微生物時,對宿主健康產(chǎn)生有益的作用。益生菌有嚴格的定義,日常飲用的酸奶中宣稱的益生菌不屬于嚴格意義上的益生菌。益生菌在藥品、保健品、食品等領(lǐng)域已經(jīng)廣為大家熟知,例如培菲康、媽咪愛和養(yǎng)樂多等。
2. 益生元
益生元是一組能調(diào)節(jié)腸道菌群有益于宿主健康的無生命的食品成分。由于非單分子化合物,不能作為藥品審批,但作為藥品、保健品、嬰兒奶粉、食品、飲料的添加劑已經(jīng)廣泛應用。益生元企業(yè)有合生元、量子高科、保齡寶、龍力等上市公司,也有一批未上市的企業(yè),維樂夫、英紐林等。總體上,益生菌益生元治療或營養(yǎng)需要精準醫(yī)療或精準營養(yǎng);目前還處在混沌階段,不良反應較多。
3. 其他產(chǎn)品
合生元,益生菌與益生元相加的復合制劑。隨意的添加效果不理想。目前市場上的益生元多數(shù)是隨意混配添加的。
后生素,也有稱為“益生素”,或代謝產(chǎn)物、生物源素(biogenics),或去細胞上清液,是指由活菌代謝活動分泌(代謝產(chǎn)物)或細菌死亡溶解后釋放的可溶性因子,能夠?qū)λ拗鳟a(chǎn)生有益影響。后生素具有類似于益生菌樣的作用,同時又可避免攝入活的微生物。因此,后生素可能是一種有效、安全的選擇,可以避免益生菌相關(guān)的風險,成為治療許多疾病重要策略。這類產(chǎn)品目前還比較稀缺。
糞菌膠囊,隨著糞菌移植的火熱,糞菌膠囊的需求日益增強,目前法規(guī)缺乏,產(chǎn)品缺乏統(tǒng)一標準,適應證缺乏指南。由于糞菌膠囊中大量的代謝物和免疫細胞等,可能不是配方菌可以替代的。
配方菌,多數(shù)科學家認為腸道微生物是通過族群起作用的,而不是單獨一個菌,所以配方菌可能是未來的主流方向之一,目前還沒有FDA批準上市的產(chǎn)品,均在臨床試驗階段。
二、國外腸道微生態(tài)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
(一)國外空前重視腸道微生態(tài)研究
21世紀初人類基因組計劃完成后,國外研究機構(gòu)即已著手開展“人類第二基因組計劃”。美國于2008年啟動了為期5年的人類微生物組計劃(HumanMicrobiome Project,HMP),總預算達1.15億美元,累計投入超過2億美元,旨在探索研究與人類健康和疾病相關(guān)的微生物群落。歐盟也幾乎同時啟動了人類腸道宏基因組計劃(MetaHIT),該計劃有八國參與,涉及14個科研機構(gòu)及企業(yè)合伙人,前后投入超過2千萬歐元。
2016年5月13日,白宮再次宣布啟動國家微生物組計劃(NationalMicrobiome Initiative,NMI),這也是奧巴馬政府繼“腦計劃”、“精準醫(yī)學計劃”之后推出的又一個重大國家科研計劃。毫無疑問,腸道微生態(tài)研究已成為當今世界最為火爆的生命科學研究熱點。
(二)國外腸道微生態(tài)相關(guān)公司
國外公司中,美國人體微生物初創(chuàng)公司有36家,歐洲有10家。在業(yè)務領(lǐng)域方面,國外呈現(xiàn)非常不同的分布。30家的國外初創(chuàng)企業(yè)布局微生物治療,檢測有7家,微生物相關(guān)技術(shù)(如數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)分析、口服制劑技術(shù)等)有3家,益生菌保健品有3家,微生物診斷公司有3家。美國市場上還沒有基于腸道微生物的成熟的診斷產(chǎn)品。
2018年9月,FDA開辦針對人體微生物的workshop的反饋,目前有公司在申請微生物的疾病診斷的產(chǎn)品,預計1~2年內(nèi)應該會有診斷產(chǎn)品的出現(xiàn)。美國微生物企業(yè)的規(guī)模較國內(nèi)大很多,已有4家NASDAQ上市公司,A輪融資主要集中在數(shù)百萬到數(shù)千萬美金不等。
三、我國腸道微生態(tài)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
(一)我國腸道微生態(tài)研究逐步跟上
1. 腸道微生態(tài)進入國家重點扶持計劃
2016年啟動國家十三五重點研發(fā)計劃《益生菌健康功能與基于腸道微生物組學的食品營養(yǎng)代謝機理研究》,項目總經(jīng)費5000萬。該項目匯集17家本領(lǐng)域具有良好研究基礎和條件的單位:中國人民解放軍總醫(yī)院、中國科學院微生物研究、東北農(nóng)業(yè)大學、新鄉(xiāng)醫(yī)學院、浙江大學、華中農(nóng)業(yè)大學、華中科技大學、江南大學、中國藥科大學、蘇州海路生物技術(shù)有限公司等。
2017年中科院微生物組計劃—人體環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究啟動,項目經(jīng)費3000萬元。2018年1月23日,由浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院李蘭娟院士牽頭的國家自然科學基金重大項目“腸道微生態(tài)影響慢性重大炎癥性腸肝疾病的機制研究”在附屬一院正式啟動。
另外,國家863計劃、自然科學基金和各省部委也對腸道微生態(tài)研究工作給予大力支持。
2. 部分醫(yī)院組織多中心研究
部分醫(yī)院也在組織多中心研究,如協(xié)和醫(yī)院,李正紅,早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的腸道菌群及代調(diào)失調(diào)機制和調(diào)控途徑多中心研究,參與單位有沈陽兒童,陜西兒童醫(yī)院,石家莊兒童醫(yī)院等。
(二)國內(nèi)腸道微生態(tài)相關(guān)公司
國內(nèi)腸道微生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向包括疾病的診斷、治療、健康檢測、保健品和藥物研發(fā)、檢測、診斷以及治療的應用方向產(chǎn)業(yè)化發(fā)展較快。
目前我國布局微生物組分析與診斷的企業(yè)有48家,包括深圳未知君生物科技、慕恩生物等微生物組學大數(shù)據(jù)、微生物資源發(fā)掘等公司,相關(guān)公司以中小企業(yè)為主,尚未有龍頭企業(yè)出現(xiàn)。代表企業(yè)有量化健康、深圳譜元、深圳弘睿康、深圳微健康基因科技、深圳海路生物等。(生物谷Bioon.com)