“5年后的今天,他們中將只剩下3名幸存者?!痹谡劦讲痪们皠倓偨佑|過的100名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)新患者時(shí),Howard Fine博士語(yǔ)氣很低沉,也透著幾許無奈。作為威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine)的一名腫瘤學(xué)家,從醫(yī)30年來,Howard Fine博士曾治療過不下兩萬名GBM患者,不過,最終的結(jié)果卻很扎心——“你現(xiàn)在很難再看到這些人了,因?yàn)樗麄兓旧隙妓懒?。?/p>
Howard Fine博士所經(jīng)歷的,正是GBM在現(xiàn)實(shí)生活中的真實(shí)寫照。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的惡性原發(fā)性腦瘤,占所有原發(fā)性腦瘤的近四分之一,占所有惡性腫瘤的四分之三;而GBM又是最常見、最具侵襲性的膠質(zhì)瘤類型,占所有膠質(zhì)瘤的一半以上,僅在美國(guó),每年就有約1.2萬個(gè)新發(fā)病例。GBM是一個(gè)“致命殺手”,一旦被確診,留給患者的時(shí)間平均只剩下15個(gè)月左右。
GBM如此冷酷無情,自然惹得天怒人怨、人人喊打,不過,一個(gè)非常尷尬的事實(shí)卻是:在與它的交鋒中,醫(yī)學(xué)界推出的各種手段勝績(jī)寥寥,一種 “有心殺賊,無力回天”的感覺油然而生。面對(duì)GBM的囂張氣焰,專注于開發(fā)創(chuàng)新癌癥療法的DelMar Pharmaceuticals公司“明知山有虎,偏向虎山行”,開發(fā)出了一種對(duì)抗GBM的有力武器——VAL-083。接下來,DelMar Pharmaceuticals總裁兼首席執(zhí)行官Saiid Zarrabian先生將為我們講述VAL-083的“精彩人生”。
標(biāo)準(zhǔn)治療之“殤”
得了GBM,現(xiàn)在是怎么治療的?2015年版《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》推薦的治療方案是:手術(shù)聯(lián)合術(shù)后替莫唑胺(temozolomide,TMZ)同步放化療及TMZ輔助化療。毫無疑問,手術(shù)切除至今仍是應(yīng)對(duì)GBM的重要手段,不過,僅憑一把手術(shù)刀,顯然無法殺死每一個(gè)癌細(xì)胞?!癎BM很難對(duì)付,在生長(zhǎng)高峰時(shí),它們每天以1.5%的速度高速增長(zhǎng),而且在大腦里四處流竄,” Saiid Zarrabian先生說:“GBM會(huì)侵入大腦中的微毛細(xì)血管,再加上其所處的位置比較特殊,使得我們投鼠忌器,手術(shù)切除非常困難?!?/p>
此外,面對(duì)GBM,已有的放、化療手段受到多重因素的影響,表現(xiàn)亦乏善可陳。即便是近來火熱的腫瘤免疫療法,由于GBM是典型的“冷腫瘤”(cold tumor),免疫細(xì)胞難以浸潤(rùn),抗腫瘤免疫反應(yīng)相當(dāng)有限。事實(shí)上,幾乎所有GBM患者在接受了一線治療后均會(huì)復(fù)發(fā),這些患者的1年生存率約為25%,平均5年存活率則不到3%。
面對(duì)不利的局面,研究人員并未放棄尋找和開發(fā)GBM新候選藥物的努力,遺憾的是,其中絕大多數(shù)都在臨床試驗(yàn)中折戟沉沙。盡管涉及的原因很多,但有一個(gè)重要因素不得不提,這便是血腦屏障(blood–brain barrier)的存在。
大腦的構(gòu)造極為復(fù)雜與精妙,擁有血腦屏障這樣的自我防御系統(tǒng),允許必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入,同時(shí)限制其他物質(zhì)的進(jìn)入。對(duì)于很多藥物而言,因?yàn)闊o法穿越這道屏障,它們沒辦法修復(fù)受損或病變的大腦。因此,想要對(duì)付GBM,能否順利穿越血腦屏障是成敗的關(guān)鍵因素之一,而VAL-083解決了這個(gè)問題。
VAL-083的前世今生
說起VAL-083,其實(shí)它最初是在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)開發(fā)的,并在那里開展了40余項(xiàng)1期和2期試驗(yàn),涵蓋多項(xiàng)適應(yīng)癥(如卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、GBM),不過,相對(duì)而言,對(duì)于GBM的研究比較成熟,所以也成為DelMar Pharmaceuticals關(guān)注的焦點(diǎn)。
VAL-083是一種靶向DNA的小分子藥物,其設(shè)計(jì)頗為巧妙——通過引起鳥嘌呤N7位置的DNA交聯(lián),導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂和癌細(xì)胞死亡。Saiid Zarrabian先生表示:“VAL-083能夠輕易穿越血腦屏障,并在腦腫瘤組織中積累。憑借獨(dú)特的雙功能DNA交聯(lián)細(xì)胞毒性機(jī)制,VAL-083不受O 6 -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)DNA修復(fù)途徑的影響——作為一種關(guān)鍵性DNA修復(fù)蛋白, MGMT極大地限制了替莫唑胺治療GBM的效果?!?/p>
MGMT是GBM重要的預(yù)后因子和療效預(yù)測(cè)因子,按照MGMT啟動(dòng)子是否存在甲基化,可將其分為MGMT啟動(dòng)子未甲基化和MGMT啟動(dòng)子甲基化兩種類型。臨床研究結(jié)果表明,對(duì)于MGMT啟動(dòng)子未甲基化的GBM患者而言,替莫唑胺治療的臨床益處非常有限,而VAL-083則展示出了不俗的治療潛力。Saiid Zarrabian先生認(rèn)為,VAL-083有望與放療相結(jié)合,在患者完成放療后作為一種“維持”手段,或者在患者接受過替莫唑胺治療后,作為一種“補(bǔ)救”手段。
2017年12月,美國(guó)FDA授予VAL-083用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM)快速通道資格。Saiid Zarrabian表示,DelMar Pharmaceuticals計(jì)劃用一年左右時(shí)間完成現(xiàn)階段的2期試驗(yàn),3期注冊(cè)研究有望在2021年開始啟動(dòng),最早將于2023年上市。
啟示錄
在Saiid Zarrabian先生看來,目前圍繞GBM而展開的創(chuàng)新療法大多表現(xiàn)不佳,也讓不少大型藥企把目光投向他處。嚴(yán)峻形勢(shì)下,VAL-083邁出了堅(jiān)實(shí)的一步,為滿足GBM患者的未竟醫(yī)療需求帶來了新的希望。那么,VAL-083的開發(fā)之路帶給了我們?cè)鯓拥膯⑹??Saiid Zarrabian先生提出了三個(gè)或許值得借鑒之處:
正確的研究設(shè)計(jì)、正確的療效終點(diǎn)以及恰當(dāng)?shù)幕颊呷后w
患者非常重要——臨床研究涉及廣泛的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析,想要優(yōu)化藥物療效,患者不可或缺
優(yōu)秀的合作伙伴
Saiid Zarrabian先生強(qiáng)調(diào),和藥明康德子公司合全藥業(yè)、MD安德森癌癥中心(MD Anderson Cancer Center)、中山大學(xué)癌癥中心等一系列合作伙伴的握手,讓DelMar Pharmaceuticals一路上披荊斬棘,在藥物開發(fā)中不斷取得新的突破。
尾聲
漆黑的夜色中,即便只有微弱的螢光,也會(huì)帶給人些許暖意。盡管通往GBM終點(diǎn)的道路充滿了艱難險(xiǎn)阻,但VAL-083以及它的同伴們卻猶如一座座希望的燈塔,賦予人類前進(jìn)的力量。(生物谷Bioon.com)