2021年3月30日訊/生物谷BIOON/---神經(jīng)干細胞(neural stem cell)是指存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有分化為神經(jīng)神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的潛能，從而能夠產生大量腦細胞組織，并能進行自我更新，并足以提供大量腦組織細胞的細胞群。需要注意的是，在腦脊髓等所有神經(jīng)組織中，不同的神經(jīng)干細胞類型產生的子代細胞種類不同，分布也不同。 神經(jīng)干細胞的治療機理是：（i）患病部位組織損傷后釋放各種趨化因子，可以吸引神經(jīng)干細胞聚集到損傷部位，并在局部微環(huán)境的作用下分化為不同種類的細胞，修復及補充損傷的神經(jīng)細胞。由于缺血、缺氧導致的血管內皮細胞、膠質細胞的損傷，使局部通透性增加，另外在多種黏附分子的作用下，神經(jīng)干細胞可以透過血腦屏障，高濃度的聚集在損傷部位；（ii）神經(jīng)干細胞可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進損傷細胞的修復；（iii）神經(jīng)干細胞可以增強神經(jīng)突觸之間的聯(lián)系，建立新的神經(jīng)環(huán)路。

神經(jīng)干細胞應用中存在的問題：建立的神經(jīng)干細胞系絕大多數(shù)來源于鼠，而鼠與人之間存在著明顯的種屬差異；神經(jīng)干細胞的來源不足；部分移植的神經(jīng)干細胞發(fā)展成腦瘤；神經(jīng)干細胞轉染范圍的非選擇性表達及轉染基因表達的原位調節(jié)等等。

基于此，小編針對近年來神經(jīng)干細胞研究取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。

1.Cell Stem Cell：上調核纖層蛋白B1表達讓衰老的神經(jīng)干細胞返老還童
doi:10.1016/j.stem.2021.01.015

隨著人們年齡的增長,他們的神經(jīng)干細胞失去了增殖和生產新神經(jīng)元的能力，從而導致記憶功能下降。如今，在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與神經(jīng)干細胞老化有關的機制，以及如何重新激活神經(jīng)元的產生。相關研究結果于2021年2月24日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Declining lamin B1 expression mediates age-dependent decreases of hippocampal stem cell activity”。

圖片來自Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.01.015。

在這項新的研究中，蘇黎世大學大腦研究所的Sebastian Jessberger教授及其研究團隊展示了新的神經(jīng)元形成如何隨著年齡的增長而受損。神經(jīng)干細胞的細胞核中的蛋白結構確保隨著時間積累的有害蛋白在細胞分裂時不均勻地分布到兩個子細胞上。這似乎是這些干細胞能夠長期增殖以維持神經(jīng)元供應的重要部分。然而，隨著年齡的增長，核蛋白的數(shù)量發(fā)生變化，導致有害蛋白在兩個子細胞之間的分配出現(xiàn)缺陷。這導致老年小鼠大腦中新生成的神經(jīng)元數(shù)量減少。

這一過程中的核心元素是一種名為核纖層蛋白B1（lamin B1）的核蛋白，其水平會隨著人的年齡增長而降低。當這些作者在衰老小鼠的實驗中增加核纖層蛋白B1的水平時，神經(jīng)干細胞分裂得到改善，新的神經(jīng)元的數(shù)量也在增加。論文第一作者、蘇黎世大學大腦研究所博士生Khadeesh bin Imtiaz說，“隨著年齡的增長，全身的干細胞會逐漸失去增殖能力。利用基因工程和前沿的顯微鏡技術，我們能夠鑒定一種與這一過程相關的機制?！?/span>

2.FASEB J：揭秘人類大腦對損傷產生反應的分子機理
doi:10.1096/fj.202002302RR

在應對大腦損傷的反應中，神經(jīng)干細胞會聚集并遷移到損傷位點，這種細胞的聚集是關鍵，如果沒有聚集的話，細胞就無法移動，那么其中的分子機理到底是怎樣的，近日，一項刊登在國際雜志The FASEB Journal上的研究報告中，來自耶魯大學等機構的科學家們通過研究創(chuàng)建了一種研究大腦內部工作機制的3D模型。

文章中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)，內皮細胞所分泌的金屬蛋白酶-2（MMP2，metalloproteinase-2）或能誘發(fā)細胞的損傷反應過程，這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助開發(fā)治療人類大腦損傷的新型策略。研究人員特別分析了因中風、帕金森疾病、阿爾茲海默病和其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病所引起的大腦損傷；在大腦損傷的情況下，神經(jīng)干細胞能夠聚集起來并遷移到它們所居住的腦室下區(qū)（subventricular zone）之外，這種單一路徑方向部分是由血管內壁的內皮細胞和包圍內皮細胞的周細胞發(fā)出的化學信號所引導的，此外，研究人員還重點分析了啟動這一過程的因素。

3.Sci Rep：研究揭示成年人神經(jīng)干細胞生物標志物
doi:10.1038/s41598-021-85129-1

研究小組著手針對未知目標蛋白制備特異性的抗體分子。他們通過給小鼠注射全細胞或膜制劑來產生抗體，并且產生了1648個克隆，其中39個能夠與NSC反應。經(jīng)過仔細檢查，作者發(fā)現(xiàn)了NSC中最強的目標蛋白。質譜分析確定了目標蛋白為腦富集信號蛋白1（BASP-1），該蛋白先前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在小鼠NSC中高度表達。同時，識別BASP-1的特異性抗體不會對神經(jīng)細胞或除NSC以外的任何其他細胞產生相互作用，這表明它可用于標記活體哺乳動物大腦中的相關細胞。

有了這種新發(fā)現(xiàn)的生物標志物，科學家們可以更好地了解神經(jīng)發(fā)生的相關性和復雜的機制，這可能會導致未來新的治療方法來治療和管理與神經(jīng)發(fā)生減少有關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病。該研究發(fā)表在《Scientific Reports》雜志上。

4.Transl Psychiatry: 亞馬遜茶葉提取物促進神經(jīng)元再生
doi:10.1038/s41398-020-01011-0

根據(jù)馬德里Complutense大學（UCM）領導的研究，一種生長于亞馬遜叢林的，叫做ayahuasca的茶葉，其中主要天然成分之一是二甲基色胺（DMT），它可促進神經(jīng)發(fā)生（即新神經(jīng)元的形成）。除神經(jīng)元外，二甲基色胺還能夠誘導其他神經(jīng)細胞的形成，例如星形膠質細胞和少突膠質細胞。

圖片來源：Www.pixabay.com。

UCM和CIBERNED細胞生物學系的研究員Joséángel Morales解釋說：“這種調節(jié)大腦可塑性的能力表明，它對包括神經(jīng)退行性疾病在內的各種精神疾病和神經(jīng)疾病具有巨大的治療潛力。”

5.Science：線粒體或能促進大腦發(fā)育期間神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元細胞的轉變
doi:10.1126/science.aba9760

線粒體是能為機體每個細胞提供能量非常重要的小型細胞器，尤其是對于需要能量維持正常功能的大腦，近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自Flanders生物技術研究所等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，線粒體或能在大腦發(fā)育期間調節(jié)關鍵的事件，即如何調節(jié)神經(jīng)干細胞轉變?yōu)樯窠?jīng)細胞；線粒體會在這一精確的時期影響細胞的命運開關，人類這一關鍵時期的長度是小鼠的兩倍，相關研究結果強調了線粒體的重要功能，其或有望幫助研究人員解釋人類為何會在進化過程中發(fā)育出更大尺寸的大腦，以及線粒體的缺陷如何會誘發(fā)神經(jīng)發(fā)育疾病的發(fā)生。

大腦是由數(shù)十億不同的神經(jīng)元組成，當干細胞停止自我更新及分化為特殊類型的神經(jīng)元時，其首先就會在發(fā)育中的大腦中出現(xiàn)，這一過程稱之為神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis），其能被精確調控從而產生大腦中復雜的結構，研究者認為，神經(jīng)干細胞產生神經(jīng)元的方式上的微小差異或許就是引發(fā)大腦尺寸和復雜性極具增加的根源。為了深入解析其中的過程，研究人員對細胞中的線粒體進行了深入研究。

6.Nature子刊：利用干細胞模型揭示魚油抗抑郁作用新機制
doi:10.1038/s41380-020-0786-5

在一項新的研究中，來自美國伊利諾大學芝加哥分校和麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)源自成年患者的干細胞可用于模擬重度抑郁癥（major depressive disorder），并測試患者對藥物治療的反應。他們發(fā)現(xiàn)當在這種模型中測試時，魚油會產生抗抑郁反應。相關研究結果近期發(fā)表在Molecular Psychiatry期刊上，論文標題為“N-3 polyunsaturated fatty acids promote astrocyte differentiation and neurotrophin production independent of cAMP in patient-derived neural stem cells”。

論文共同通訊作作者、伊利諾大學芝加哥分校的Mark Rasenick說，這項研究提供了一些新的發(fā)現(xiàn)，可以幫助科學家們更好地理解大腦的工作原理，以及為什么有些人對抑郁癥的藥物治療有反應，而另一些人從抗抑郁藥物中獲得的好處有限。

7.Cell Stem Cell：特殊的脂質代謝酶或能控制機體大腦的發(fā)育
doi:10.1016/j.stem.2020.04.002

近日，一項刊登在國際雜志Cell Stem Cell上的研究報告中，來自蘇黎世大學等機構的科學家們通過研究首次發(fā)現(xiàn)，一種脂質代謝酶類或能調節(jié)大腦干細胞的終生的活性，這種名為脂肪酸合酶（FASN，fatty acid synthase ）的特殊酶類主要負責脂肪酸的形成，該酶類遺傳信息發(fā)生的特殊突變會誘發(fā)受影響患者出現(xiàn)認知缺失和損傷。

這項研究中，研究人員對小鼠模型和人類大腦類器官中FASN的遺傳改變進行了研究，大腦類器官是大腦的器官樣培養(yǎng)物，其能通過大腦胚胎干細胞來形成，這種方法或能幫助研究人員分析FASN缺失對成年小鼠大腦及早期人類大腦發(fā)育期間所產生的影響；研究人員通過實驗方法改變了小鼠和人類類器官的遺傳信息以便脂質代謝酶類能夠表現(xiàn)出認知功能缺陷患者機體中所出現(xiàn)的確切突變。

8.Cell Stem Cell：神經(jīng)干細胞“垃圾回收”系統(tǒng)有助于神經(jīng)元再生
doi:10.1016/j.stem.2020.01.018

近日，威斯康星大學麥迪遜分校的科學家進行的一項新研究揭示了細胞纖維如何幫助神經(jīng)干細胞清除受損和結塊的蛋白質，并最終促進新神經(jīng)元的產生。這助理教授Darcie Moore和她的研究生Christopher Morrow一起領導了這項工作。相關結果發(fā)表在最近的《Cell Stem Cell》雜志上。

在小鼠模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)一種稱為波形蛋白的細胞纖維，它是神經(jīng)干細胞蛋白質管理系統(tǒng)的關鍵組成部分。他們發(fā)現(xiàn)波形蛋白能夠將成團的受損蛋白質導入蛋白酶體中，進而得到清除。此前研究已經(jīng)表明，神經(jīng)干細胞在衰老過程中，或者在休眠，暴露于有毒化學物質時會積累受損的蛋白質。

9.兩篇Cell子刊揭示寨卡病毒入侵大腦干細胞機制，利用這種機制有望治療致命性的腦癌
doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020; doi:10.1016/j.stem.2019.11.016

在兩項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的兩個研究團隊獨立地鑒定出相同的分子---αvβ5整合素---是寨卡病毒入侵大腦干細胞的關鍵。他們還發(fā)現(xiàn)了利用這種整合素來阻止寨卡病毒感染細胞并讓它發(fā)揮有益作用的方法：減少腦癌干細胞。

在第一項新的研究中，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的Tariq Rana博士及其研究團隊使用CRISPR基因編輯系統(tǒng)性地剔除了在實驗室培養(yǎng)皿中進行三維培養(yǎng)的人膠質母細胞瘤干細胞（glioblastoma stem cell, GSC，一種腦癌干細胞）中的每個基因。隨后，他們讓每種GSC細胞突變體暴露于寨卡病毒，以便確定哪些基因及其編碼的蛋白是這種病毒入侵GSC細胞所必需的。這種病毒首次用綠色熒光蛋白（GFP）加以標記，從而允許這些研究人員可視化觀察這種病毒入侵這些細胞。相關研究結果于2020年1月16日在線發(fā)表在Cell Reports期刊上，論文標題為“Integrin αvβ5 Internalizes Zika Virus during Neural Stem Cells Infection and Provides a Promising Target for Antiviral Therapy”。

圖片來自Cell Reports, 2020, doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020。

在第二項新的研究中，鑒于了解很多病毒使用整合素入侵人細胞，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的Jeremy Rich博士及其研究團隊使用不同的抗體來抑制每種整合素，以便觀察哪種抗體具有最好的抑制效果。相關研究結果于2020年1月16日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Zika Virus Targets Glioblastoma Stem Cells through a SOX2-Integrin αvβ5 Axis”。

10.Nature：來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)祖細胞促進癌癥中的神經(jīng)發(fā)生
doi:10.1038/s41586-019-1219-y

腫瘤微環(huán)境中的自主神經(jīng)纖維調節(jié)癌癥起始和傳播，但是目前尚不清楚神經(jīng)是如何在腫瘤中出現(xiàn)的。在一項新的研究中，法國研究人員發(fā)現(xiàn)來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達雙皮質素（doublecortin, DCX）的神經(jīng)祖細胞（DCX+神經(jīng)祖細胞）浸潤到前列腺瘤和轉移瘤中，在那里，它們啟動神經(jīng)發(fā)生。相關研究結果于2019年5月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer”。

在前列腺癌小鼠模型中，腦室下區(qū)--中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個神經(jīng)源區(qū)---中的DCX+神經(jīng)祖細胞波動與血腦屏障破壞和DCX+細胞外遷到循環(huán)中存在關聯(lián)。這些細胞隨后浸潤并停留在前列腺瘤中，并且能夠產生新的腎上腺素能神經(jīng)元。在前列腺癌小鼠模型中，選擇性遺傳剔除DCX+細胞會抑制早期的腫瘤產生階段，然而，移植DCX+神經(jīng)祖細胞能夠促進腫瘤生長和轉移。在人類中，DCX+神經(jīng)祖細胞的密度與前列腺腺癌的侵襲性和復發(fā)密切相關。（生物谷 Bioon.com）