2021年3月29日訊/生物谷BIOON/---肌肉干細(xì)胞可發(fā)育分化為成肌細(xì)胞(myoblasts)，后者可互相融合成為多核的肌纖維，形成骨骼肌最基本的結(jié)構(gòu)。

人類胚胎和成人體內(nèi)都存在肌肉干細(xì)胞。胚胎和胎兒的肌肉干細(xì)胞增殖使得肌肉組織發(fā)展；成年人體內(nèi)的肌肉干細(xì)胞亦被稱為衛(wèi)星細(xì)胞，處于休眠狀態(tài)，沿著肌肉纖維而分布。在經(jīng)過強(qiáng)烈運(yùn)動或是受到外界傷害之后，成人的肌肉干細(xì)胞會被激活并開始自我增殖，從而增加或是恢復(fù)成人的肌肉組織。對于老年人，肌肉干細(xì)胞不再具有自我復(fù)制的活性，從而表現(xiàn)為肌肉組織的萎縮。

小編針對近年來肌肉干細(xì)胞研究取得的進(jìn)展進(jìn)行一番盤點(diǎn)，以饗讀者。

1.Nature子刊：揭示一種化學(xué)物混合物可產(chǎn)生大量的肌肉干細(xì)胞
doi:10.1038/s41551-021-00696-y

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員鑒定出一種化學(xué)物混合物，它能夠大量地產(chǎn)生可以自我更新并可產(chǎn)生所有類型骨骼肌細(xì)胞的肌肉干細(xì)胞。這一進(jìn)展可能導(dǎo)致開發(fā)基于干細(xì)胞的療法，以治療因受傷、年齡或疾病而導(dǎo)致的肌肉損失或損傷。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標(biāo)題為“Skeletal muscle regeneration via the chemical induction and expansion of myogenic stem cells in situ or in vitro”。

圖片來自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00696-y。

肌肉干細(xì)胞在人的一生中負(fù)責(zé)肌肉生長、修復(fù)和受傷后的再生。在完全成長的成年人中，肌肉干細(xì)胞是靜止的---它們一直處于非活動狀態(tài)，直到它們被要求通過自我復(fù)制和產(chǎn)生修復(fù)受損組織所需的所有細(xì)胞類型，對損傷作出反應(yīng)。但是，隨著人們年齡的增長，這種再生能力會下降；它也會因外傷和杜興氏肌肉營養(yǎng)不良等遺傳性疾病而受到損害。

2.Nat Commun解讀！新研究揭示肌肉生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素 有望開發(fā)肌肉損傷新療法！
doi:10.1038/s41467-021-21631-4

當(dāng)一塊肌肉生長時(shí)，這塊肌肉中的一些干細(xì)胞會發(fā)育成新的肌肉細(xì)胞。這是因?yàn)樗闹魅苏诔砷L或定期鍛煉。當(dāng)受傷的肌肉開始愈合時(shí)，也會發(fā)生同樣的事情。然而與此同時(shí)，肌肉干細(xì)胞必須產(chǎn)生更多的干細(xì)胞，也就是自我更新，否則它們的供給會很快耗盡。這就需要各種參與肌肉生長的細(xì)胞相互交流。

在近期一項(xiàng)研究中，Birchmeier和MDC的其他四位科學(xué)家與來自日本和法國的研究人員一起發(fā)現(xiàn)了第三種蛋白質(zhì)的關(guān)鍵作用，它與Hes1和MyoD一起，在細(xì)胞內(nèi)形成了一個(gè)動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。相關(guān)研究發(fā)表在Nature Communications雜志上，標(biāo)題為Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells。

這篇報(bào)告中稱，這種蛋白質(zhì)是Notch配體Delta-like1，簡稱Dll1?！凹せ畹募∪飧杉?xì)胞以周期性波動的方式產(chǎn)生Dll1，振蕩周期持續(xù)兩到三個(gè)小時(shí)。每當(dāng)一部分干細(xì)胞表達(dá)更多Dll1時(shí)，其他細(xì)胞中的數(shù)量就相應(yīng)減少?！边@種節(jié)律性信號決定了干細(xì)胞是成為新的干細(xì)胞還是發(fā)育成肌肉細(xì)胞?！盉irchmeier解釋道。

3.Nature論文解讀！發(fā)現(xiàn)一種天然蛋白促進(jìn)肌肉干細(xì)胞增殖，可逆轉(zhuǎn)疾病、衰老和創(chuàng)傷造成的嚴(yán)重肌肉萎縮
doi:10.1038/s41586-021-03199-7

當(dāng)我們撕裂肌肉時(shí)，肌肉內(nèi)的干細(xì)胞會進(jìn)行修復(fù)。我們不僅可以看到這種情況發(fā)生在嚴(yán)重的肌肉萎縮疾病中，如肌肉萎縮癥和在戰(zhàn)爭中幸存下來的退伍軍人的災(zāi)難性肢體損傷，而且在我們的日常生活中，當(dāng)我們拉傷肌肉時(shí)，也會發(fā)生這種情況。另外，當(dāng)我們年老體弱時(shí)，我們會失去很多肌肉，而我們的干細(xì)胞似乎不能像我們年老時(shí)一樣發(fā)揮作用。

圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03199-7。

在一項(xiàng)新的研究中，來自澳大利亞莫納什大學(xué)和荷蘭烏特勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種觸發(fā)這些肌肉干細(xì)胞增殖和愈合的因子。在嚴(yán)重肌肉損傷的小鼠模型中，注射這種天然存在的蛋白，可使肌肉完全再生，并在嚴(yán)重肌肉創(chuàng)傷后恢復(fù)正常運(yùn)動。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Macrophages provide a transient muscle stem cell niche via NAMPT secretion”。論文通許作者為莫納什大學(xué)澳大利亞再生醫(yī)學(xué)研究所所長Peter Currie教授。

4.Front Cell Dev Biol：寡聚DNA促進(jìn)肌肉分化
doi:10.3389/fcell.2020.616706

成肌細(xì)胞是肌肉的祖細(xì)胞，在維持肌肉穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用。然而，據(jù)報(bào)道，成肌細(xì)胞的分化能力隨年齡和疾病而降低，這被認(rèn)為是肌肉萎縮的原因之一。為了預(yù)防或治療肌肉萎縮癥，由信州大學(xué)農(nóng)學(xué)部Tomohide Takaya副教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組研究了促進(jìn)成肌細(xì)胞分化的分子。

該研究小組專注于寡核苷酸DNA（短單鏈DNA），其在體內(nèi)表現(xiàn)出多種活性。在源自乳桿菌基因組序列的50種寡核苷酸DNA中尋找促進(jìn)成肌細(xì)胞分化的序列的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)具有端粒序列的18個(gè)堿基的寡DNA對成肌細(xì)胞的分化具有極強(qiáng)的誘導(dǎo)作用。這種“成肌寡聚DNA”（myoDN）充當(dāng)適體，通過形成特征性的三維結(jié)構(gòu)與成肌細(xì)胞中的蛋白核仁蛋白結(jié)合。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)myoDN通過抑制核仁蛋白功能并最終激活p53信號通路來促進(jìn)成肌細(xì)胞分化。

5.Cell子刊解讀！揭秘科學(xué)家們?nèi)绾卫媒M織干細(xì)胞來開發(fā)新型靶向性再生醫(yī)學(xué)療法！
doi:10.1016/j.stem.2020.09.011

干細(xì)胞（SCs）能夠維持組織穩(wěn)態(tài)并修復(fù)創(chuàng)傷，盡管在組織結(jié)構(gòu)和再生需求方面存在一定差異，但干細(xì)胞在微環(huán)境生境溝通從靜態(tài)過渡到再生狀態(tài)方面通常會遵循相似的模式，日前一篇發(fā)表在國際雜志Cell Stem Cell上題為“Tissue Stem Cells： Architects of Their Niches”的研究報(bào)告中，來自洛克菲勒大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過利用機(jī)體中受壓力最大的組織中的皮膚上皮組織和骨骼肌組織進(jìn)行研究強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞神經(jīng)成分的相似性和差異性，同時(shí)還闡明了干細(xì)胞如何介導(dǎo)天然的組織再生并執(zhí)行損傷所引起的機(jī)體的再生行為，此外，研究人員還討論了在機(jī)體老化期間這些通訊網(wǎng)絡(luò)是如何中斷的，以及理解組織中干細(xì)胞的特性如何幫助改善再生醫(yī)學(xué)療法的研究和開發(fā)。

文章中，研究人員從：1）皮膚干細(xì)胞及其生境；2）靜態(tài)及與肌肉干細(xì)胞生境之間的關(guān)聯(lián)；3）脈管系統(tǒng)在肌肉干細(xì)胞生境中的關(guān)鍵角色；4）損傷后的組織修復(fù)；5）機(jī)體衰老等方面進(jìn)行了詳細(xì)闡述；這篇綜述文章中，研究人員強(qiáng)調(diào)了組織干細(xì)胞作為“建筑師”設(shè)計(jì)并創(chuàng)造自身生境的自我調(diào)節(jié)角色，這需要精心的設(shè)計(jì)細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)組分，并將干細(xì)胞牢牢鎖定到其生境中，合成生長因子和其它細(xì)胞類型也參與的細(xì)胞因子等；同時(shí)還能呈現(xiàn)出接收來自細(xì)胞鄰居信號的特殊受體，研究者發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞的顯著共性，其在各自的組織再生中的功能并不相同。

6.Nature：谷氨酰胺防止肌肉受傷和衰老
doi:10.1038/s41586-020-2857-9

近日，Massimiliano Mazzone教授（VIB-KU魯汶癌癥生物學(xué)中心）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)與Emanuele Berardi博士和Min Shang博士合作，揭示了炎癥細(xì)胞和肌肉干細(xì)胞之間的新的代謝對話。研究人員表明，用GLUD1的抑制劑加強(qiáng)這種代謝串?dāng)_可促進(jìn)谷氨酰胺的釋放，并在創(chuàng)傷，局部缺血和衰老等肌肉變性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭懈纳萍∪庠偕蜕眢w機(jī)能。除了具有轉(zhuǎn)化潛力外，這項(xiàng)工作還在包括肌肉生物學(xué)，免疫代謝和干細(xì)胞生物學(xué)在內(nèi)的多個(gè)研究領(lǐng)域中提供了重要的進(jìn)展。

Massimiliano Mazzone教授的研究小組觀察到，在受損或衰老過程中，肌肉中谷氨酰胺的正常水平由于死去的肌肉組織而降低。研究人員確定了損傷后到達(dá)的炎癥細(xì)胞與駐留的肌肉干細(xì)胞之間的代謝對話。這種細(xì)胞串?dāng)_可重新建立肌肉中谷氨酰胺的原始水平，并在此過程中促使肌肉纖維再生。

7.Cell Stem Cell：深度剖析！科學(xué)家開發(fā)出首個(gè)人類骨骼肌發(fā)育的細(xì)胞路線圖譜！
doi:10.1016/j.stem.2020.04.017

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Cell Stem Cell上的研究報(bào)告中，來自加州大學(xué)洛杉磯分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)出了首個(gè)路線圖，其能清楚地揭示人類骨骼肌發(fā)育的機(jī)制，包括肌肉干細(xì)胞的形成機(jī)制。

圖片來源：Broad Stem Cell Research Center。

目前研究人員并不清楚人類骨骼肌的發(fā)育軌跡以及祖細(xì)胞和干細(xì)胞狀態(tài)之間的過渡階段，文章中，研究人員利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)對胚胎、胎兒及出生后階段的人類骨骼肌組織進(jìn)行了深入分析，在硅片材料中研究人員識別出了肌原性細(xì)胞和其它類型的細(xì)胞，并且構(gòu)建出了一個(gè)不同發(fā)育階段的人類骨骼肌個(gè)體發(fā)育路線圖，以類似的方式，研究人員還分析了由多個(gè)人類多能干細(xì)胞（hPSC）肌原性分化步驟所產(chǎn)生的異質(zhì)性細(xì)胞培養(yǎng)物，并將hPSC衍生的肌原性祖細(xì)胞定位了到胚胎-胎兒的過渡時(shí)期。

8.Nature子刊：運(yùn)動使老鼠的肌肉干細(xì)胞返老還童！
doi:10.1038/s42255-020-0190-0

根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)新研究，每天晚上在轉(zhuǎn)盤上進(jìn)行短途旅行可以增強(qiáng)年老老鼠的肌肉修復(fù)能力。只有年齡較大的老鼠能得到這種益處，研究人員發(fā)現(xiàn)這是由于動物肌肉干細(xì)胞的再生。

'這對老年動物的影響是非常顯著的，' 醫(yī)學(xué)博士Thomas Rando說，他是斯坦福大學(xué)神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授，同時(shí)也是斯坦福大學(xué)格倫衰老生物學(xué)中心的主任。'我們發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律的鍛煉可以使組織修復(fù)恢復(fù)年輕。他們的肌肉干細(xì)胞的外觀和行為開始像那些年輕得多的動物。'

研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種參與逆轉(zhuǎn)細(xì)胞時(shí)鐘的分子途徑。他們認(rèn)為，控制這一途徑的藥物可能是運(yùn)動的有效替代品。Rando是這項(xiàng)研究的資深作者，這項(xiàng)研究于近日發(fā)表在Nature Metabolism雜志上。

9.Cell Rep：肌肉干細(xì)胞匯編成“地圖集”
doi:10.1016/j.celrep.2020.02.067

肌肉修復(fù)是一個(gè)十分復(fù)雜的業(yè)務(wù)。許多不同類型的細(xì)胞不斷碰撞，顫抖，并在再生過程中相互協(xié)調(diào)。

由康奈爾大學(xué)Meinig生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院助理教授Ben Cosgrove領(lǐng)導(dǎo)的研究人員團(tuán)隊(duì)使用了一種新的細(xì)胞譜分析技術(shù)來探測和分類參與肌肉修復(fù)的幾乎所有細(xì)胞的活性。他們將研究結(jié)果整理成肌肉再生的“細(xì)胞圖冊”。該資源提供了組織自我修復(fù)中許多錯(cuò)綜復(fù)雜的細(xì)胞相互作用的全面描述，并且可能導(dǎo)致更好的康復(fù)策略以及為肌肉損傷中康復(fù)患者提供支持。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。

10.Science：全文解讀！揭示Pax3 mRNA控制肌肉干細(xì)胞命運(yùn)機(jī)制
doi:10.1126/science.aax1694; doi:10.1126/science.aaz4859

組織保持穩(wěn)態(tài)和再生取決于組織特異性的干細(xì)胞群體，其中的一些干細(xì)胞群體長時(shí)間處于靜止?fàn)顟B(tài)。在脊椎動物中，肌肉干細(xì)胞（MuSC）是骨骼肌再生所必需的。近期的研究已表明，久坐不動小鼠中的MuSC對成年肌纖維的維持起著重要的作用，它們對隔膜?。╠iaphragm muscle）的貢獻(xiàn)較大，而對下后肢?。╨ower hindlimb muscle）的貢獻(xiàn)較小。

在一項(xiàng)新的研究中，為了理解確定MuSC對成年肌纖維貢獻(xiàn)程度的機(jī)制，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Thomas Rando及其研究團(tuán)隊(duì)測量了MuSC在不同的未遭受損傷的肌肉中激活并進(jìn)入細(xì)胞周期的程度。當(dāng)在體內(nèi)用核苷酸類似物5-乙炔基-2'-脫氧尿苷（5-ethynyl-2'-deoxyuridine, EdU）對小鼠進(jìn)行刺激以標(biāo)記正在經(jīng)歷DNA復(fù)制的細(xì)胞后，他們觀察到了廣泛的EdU摻入。隔膜肌、股薄?。╣racilis）和三頭?。╰riceps muscle）表現(xiàn)出最高的MuSC數(shù)量，它們在穩(wěn)態(tài)條件下自發(fā)地打破靜止?fàn)顟B(tài)并進(jìn)入細(xì)胞周期，而后肢肌（hindlimb muscle）表現(xiàn)出最低的MuSC數(shù)量。

Pax3控制處于穩(wěn)態(tài)條件下的肌肉干細(xì)胞激活，圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aax1694。

隔膜肌、股薄肌和三頭肌中的MuSC表達(dá)高水平的轉(zhuǎn)錄因子Pax3，然而在大多數(shù)肢體肌肉（limb muscle）中的MuSC不表達(dá)Pax3。鑒于Pax3在胚胎發(fā)生期間促進(jìn)細(xì)胞增殖和應(yīng)對應(yīng)激中已確立的作用，這些研究人員研究了Pax3是否在穩(wěn)態(tài)期間調(diào)節(jié)MuSC激活過程。他們觀察到在來自不同肌肉的MuSC中，Pax3與EdU摻入呈正相關(guān)。為了直接測試Pax3是否在MuSC的靜止和激活之間保持平衡中發(fā)揮作用，他們使用Pax7-CreERT2對成年MuSC中的Pax3進(jìn)行條件性剔除（所獲得的小鼠稱為Pax3cKO小鼠），發(fā)現(xiàn)隔膜肌MuSC和后肢肌MuSC中的Pax3 mRNA分別平均下降了96％和88％。在隔膜肌MuSC、股薄肌MuSC和三頭肌MuSC中，不論在體外還是在體內(nèi)，剔除Pax3導(dǎo)致靜止標(biāo)志物增加、MyoD減少和EdU摻入減少。（生物谷 Bioon.com）