2019年12月17日訊/生物谷BIOON/---全世界每年有170萬人感染人類免疫缺陷病毒（HIV），他們被迫終身接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）治療或面臨罹患致命艾滋病的風(fēng)險。在全世界3790萬HIV感染者中，有2230萬人獲得ART治療，從而使得他們的壽命接近正常水平。但是，不幸的是，這類藥物只能到此為止：它們不能到達(dá)HIV在內(nèi)部潛伏多年的細(xì)胞。此外，它們的潛在長期不良反應(yīng)仍然未知。
圖片來自Cell Reports, 2019, doi:10.1016/j.celrep.2019.10.094。
盡管如此，HIV研究仍在穩(wěn)步邁進(jìn)，以幫助大量的HIV感染者。全球的HIV實(shí)驗(yàn)室正試圖破解這種病毒的“秘密”并發(fā)現(xiàn)它的弱點(diǎn)，以預(yù)防或治愈這種病毒感染。在一項(xiàng)新的研究中，來自加拿大蒙特利爾臨床研究所的éric A. Cohen、Tram NQ Pham及其同事們鑒定出一種在早期階段阻止HIV感染的方法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Flt3L-Mediated Expansion of Plasmacytoid Dendritic Cells Suppresses HIV Infection in Humanized Mice”。
脆弱窗口：關(guān)鍵的頭幾天
Cohen說：“與流行的看法相反，HIV并不那么容易傳播。我們正在研究這種病毒的脆弱窗口，即在感染過程中可以削弱或攻擊它的時刻。我們專注于這種病毒入侵之后的非常早期的階段?！?/span>
HIV在傳播時不會立即擴(kuò)散到整個身體。它最初必須在局部增殖，主要在生殖器官組織中增殖。只有在這種最初的局部增殖之后，這種病毒才會擴(kuò)散。在這種病毒有效地建立全身性感染之前，這種局部增殖提供了非常短的脆弱窗口。
免疫反應(yīng)就像一場武裝斗爭：敵人滲透，身體自我防衛(wèi)。病毒是入侵者，白細(xì)胞是試圖堅守堡壘的戰(zhàn)士。白細(xì)胞配有自己的“步兵單位”：淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和粒細(xì)胞等。吞噬細(xì)胞群體具有一類更特殊的步兵單位，稱為“漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell, PDC）”。這些較小的圓形細(xì)胞在身體中巡邏，專門從事病原體檢測和抗病毒反應(yīng)協(xié)調(diào)。換句話說，它們是舉報人，通過這些舉報可以啟動整個防御過程。當(dāng)它們檢測到威脅時，它們會改變形狀并產(chǎn)生稱為樹突的突起。Cohen解釋說，“最重要的是，它們開始產(chǎn)生大量的干擾素，即一類觸發(fā)其他細(xì)胞進(jìn)入感染抵抗?fàn)顟B(tài)的蛋白?！?span id="nrblvj37vd" class="Apple-converted-space">?
顧名思義，HIV優(yōu)先靶向免疫系統(tǒng)：它攻擊并削弱人體自身的防御能力，從而使得感染者對最輕微的感染都很敏感。一旦HIV侵入，這種病毒就會把PDC細(xì)胞清除掉，并阻止它們發(fā)出警報。Pham說：“這種病毒似乎并不能直接殺死它們，但是讓它們消失的方式仍然未知。感染部位和整個身體中的PDC細(xì)胞丟失有助于建立感染?！?/span>
對抗HIV感染的人源化小鼠模型
Cohen說，“考慮到HIV對PDC細(xì)胞的影響，我們想知道如果在感染之前和感染期間提高PDC細(xì)胞的水平及其功能會發(fā)生什么?！睘榱藴y試這一點(diǎn)，這些研究人員使用一種稱為Flt3受體配體的特殊蛋白來刺激人源化小鼠骨髓中的PDC細(xì)胞產(chǎn)生。這種嚙齒動物經(jīng)過基因改造后，攜帶人類免疫系統(tǒng)，以替代它們自己的免疫系統(tǒng)。因此，在受感染的人源化小鼠中，HIV的行為與人類宿主中的行為是一樣的。
施用這種特定蛋白可在這些小鼠中維持高水平的PDC細(xì)胞，并產(chǎn)生一些驚人的結(jié)果：1）被感染小鼠的初始數(shù)量減少了； 2）延長了在血液中檢測出這種病毒所需的時間； 3）血液中的病毒載量（也稱為病毒血癥）大大減少。 Pham指出：“我們觀察到病毒血癥降低了100倍。換句話說，維持高水平的PDC細(xì)胞可以抑制最初的感染。”
對疫苗設(shè)計的意義
這項(xiàng)開創(chuàng)性的研究還表明注射Flt3受體配體不僅增加了PDC細(xì)胞的豐度，而且還增強(qiáng)了它們檢測HIV并在檢測到這種病毒后產(chǎn)生干擾素的能力。
當(dāng)然，HIV感染通常不會被注意到，在檢測到病毒血癥的時候，這已經(jīng)有點(diǎn)太晚了。在這種背景下，Cohen和Pham的發(fā)現(xiàn)對于HIV的預(yù)防和潛在治愈非常重要。
Cohen說，“這些新發(fā)現(xiàn)對于HIV疫苗的設(shè)計至關(guān)重要，畢竟這類疫苗的基本目標(biāo)是通過給免疫系統(tǒng)導(dǎo)入一種弱化的病毒來教會免疫系統(tǒng)自我防御。我們?nèi)缃裰仃P(guān)注PDC細(xì)胞，以便在感染的早期階段控制這種病毒的播種和增殖?！保ㄉ锕?Bioon.com）