2021年3月30日訊/生物谷BIOON/---神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell)是指存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有分化為神經(jīng)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的潛能，從而能夠產(chǎn)生大量腦細(xì)胞組織，并能進(jìn)行自我更新，并足以提供大量腦組織細(xì)胞的細(xì)胞群。需要注意的是，在腦脊髓等所有神經(jīng)組織中，不同的神經(jīng)干細(xì)胞類型產(chǎn)生的子代細(xì)胞種類不同，分布也不同。 神經(jīng)干細(xì)胞的治療機(jī)理是：（i）患病部位組織損傷后釋放各種趨化因子，可以吸引神經(jīng)干細(xì)胞聚集到損傷部位，并在局部微環(huán)境的作用下分化為不同種類的細(xì)胞，修復(fù)及補(bǔ)充損傷的神經(jīng)細(xì)胞。由于缺血、缺氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，使局部通透性增加，另外在多種黏附分子的作用下，神經(jīng)干細(xì)胞可以透過血腦屏障，高濃度的聚集在損傷部位；（ii）神經(jīng)干細(xì)胞可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)；（iii）神經(jīng)干細(xì)胞可以增強(qiáng)神經(jīng)突觸之間的聯(lián)系，建立新的神經(jīng)環(huán)路。

神經(jīng)干細(xì)胞應(yīng)用中存在的問題：建立的神經(jīng)干細(xì)胞系絕大多數(shù)來源于鼠，而鼠與人之間存在著明顯的種屬差異；神經(jīng)干細(xì)胞的來源不足；部分移植的神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)展成腦瘤；神經(jīng)干細(xì)胞轉(zhuǎn)染范圍的非選擇性表達(dá)及轉(zhuǎn)染基因表達(dá)的原位調(diào)節(jié)等等。

基于此，小編針對近年來神經(jīng)干細(xì)胞研究取得的進(jìn)展進(jìn)行一番盤點(diǎn)，以饗讀者。

1.Cell Stem Cell：上調(diào)核纖層蛋白B1表達(dá)讓衰老的神經(jīng)干細(xì)胞返老還童
doi:10.1016/j.stem.2021.01.015

隨著人們年齡的增長,他們的神經(jīng)干細(xì)胞失去了增殖和生產(chǎn)新神經(jīng)元的能力，從而導(dǎo)致記憶功能下降。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士蘇黎世大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與神經(jīng)干細(xì)胞老化有關(guān)的機(jī)制，以及如何重新激活神經(jīng)元的產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月24日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Declining lamin B1 expression mediates age-dependent decreases of hippocampal stem cell activity”。

圖片來自Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.01.015。

在這項(xiàng)新的研究中，蘇黎世大學(xué)大腦研究所的Sebastian Jessberger教授及其研究團(tuán)隊(duì)展示了新的神經(jīng)元形成如何隨著年齡的增長而受損。神經(jīng)干細(xì)胞的細(xì)胞核中的蛋白結(jié)構(gòu)確保隨著時(shí)間積累的有害蛋白在細(xì)胞分裂時(shí)不均勻地分布到兩個(gè)子細(xì)胞上。這似乎是這些干細(xì)胞能夠長期增殖以維持神經(jīng)元供應(yīng)的重要部分。然而，隨著年齡的增長，核蛋白的數(shù)量發(fā)生變化，導(dǎo)致有害蛋白在兩個(gè)子細(xì)胞之間的分配出現(xiàn)缺陷。這導(dǎo)致老年小鼠大腦中新生成的神經(jīng)元數(shù)量減少。

這一過程中的核心元素是一種名為核纖層蛋白B1（lamin B1）的核蛋白，其水平會隨著人的年齡增長而降低。當(dāng)這些作者在衰老小鼠的實(shí)驗(yàn)中增加核纖層蛋白B1的水平時(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞分裂得到改善，新的神經(jīng)元的數(shù)量也在增加。論文第一作者、蘇黎世大學(xué)大腦研究所博士生Khadeesh bin Imtiaz說，“隨著年齡的增長，全身的干細(xì)胞會逐漸失去增殖能力。利用基因工程和前沿的顯微鏡技術(shù)，我們能夠鑒定一種與這一過程相關(guān)的機(jī)制?！?/span>

2.FASEB J：揭秘人類大腦對損傷產(chǎn)生反應(yīng)的分子機(jī)理
doi:10.1096/fj.202002302RR

在應(yīng)對大腦損傷的反應(yīng)中，神經(jīng)干細(xì)胞會聚集并遷移到損傷位點(diǎn)，這種細(xì)胞的聚集是關(guān)鍵，如果沒有聚集的話，細(xì)胞就無法移動，那么其中的分子機(jī)理到底是怎樣的，近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志The FASEB Journal上的研究報(bào)告中，來自耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究創(chuàng)建了一種研究大腦內(nèi)部工作機(jī)制的3D模型。

文章中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的金屬蛋白酶-2（MMP2，metalloproteinase-2）或能誘發(fā)細(xì)胞的損傷反應(yīng)過程，這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助開發(fā)治療人類大腦損傷的新型策略。研究人員特別分析了因中風(fēng)、帕金森疾病、阿爾茲海默病和其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病所引起的大腦損傷；在大腦損傷的情況下，神經(jīng)干細(xì)胞能夠聚集起來并遷移到它們所居住的腦室下區(qū)（subventricular zone）之外，這種單一路徑方向部分是由血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞和包圍內(nèi)皮細(xì)胞的周細(xì)胞發(fā)出的化學(xué)信號所引導(dǎo)的，此外，研究人員還重點(diǎn)分析了啟動這一過程的因素。

3.Sci Rep：研究揭示成年人神經(jīng)干細(xì)胞生物標(biāo)志物
doi:10.1038/s41598-021-85129-1

研究小組著手針對未知目標(biāo)蛋白制備特異性的抗體分子。他們通過給小鼠注射全細(xì)胞或膜制劑來產(chǎn)生抗體，并且產(chǎn)生了1648個(gè)克隆，其中39個(gè)能夠與NSC反應(yīng)。經(jīng)過仔細(xì)檢查，作者發(fā)現(xiàn)了NSC中最強(qiáng)的目標(biāo)蛋白。質(zhì)譜分析確定了目標(biāo)蛋白為腦富集信號蛋白1（BASP-1），該蛋白先前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在小鼠NSC中高度表達(dá)。同時(shí)，識別BASP-1的特異性抗體不會對神經(jīng)細(xì)胞或除NSC以外的任何其他細(xì)胞產(chǎn)生相互作用，這表明它可用于標(biāo)記活體哺乳動物大腦中的相關(guān)細(xì)胞。

有了這種新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，科學(xué)家們可以更好地了解神經(jīng)發(fā)生的相關(guān)性和復(fù)雜的機(jī)制，這可能會導(dǎo)致未來新的治療方法來治療和管理與神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病。該研究發(fā)表在《Scientific Reports》雜志上。

4.Transl Psychiatry: 亞馬遜茶葉提取物促進(jìn)神經(jīng)元再生
doi:10.1038/s41398-020-01011-0

根據(jù)馬德里Complutense大學(xué)（UCM）領(lǐng)導(dǎo)的研究，一種生長于亞馬遜叢林的，叫做ayahuasca的茶葉，其中主要天然成分之一是二甲基色胺（DMT），它可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生（即新神經(jīng)元的形成）。除神經(jīng)元外，二甲基色胺還能夠誘導(dǎo)其他神經(jīng)細(xì)胞的形成，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

圖片來源：Www.pixabay.com。

UCM和CIBERNED細(xì)胞生物學(xué)系的研究員Joséángel Morales解釋說：“這種調(diào)節(jié)大腦可塑性的能力表明，它對包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的各種精神疾病和神經(jīng)疾病具有巨大的治療潛力?！?/span>

5.Science：線粒體或能促進(jìn)大腦發(fā)育期間神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元細(xì)胞的轉(zhuǎn)變
doi:10.1126/science.aba9760

線粒體是能為機(jī)體每個(gè)細(xì)胞提供能量非常重要的小型細(xì)胞器，尤其是對于需要能量維持正常功能的大腦，近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Science上的研究報(bào)告中，來自Flanders生物技術(shù)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，線粒體或能在大腦發(fā)育期間調(diào)節(jié)關(guān)鍵的事件，即如何調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)細(xì)胞；線粒體會在這一精確的時(shí)期影響細(xì)胞的命運(yùn)開關(guān)，人類這一關(guān)鍵時(shí)期的長度是小鼠的兩倍，相關(guān)研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了線粒體的重要功能，其或有望幫助研究人員解釋人類為何會在進(jìn)化過程中發(fā)育出更大尺寸的大腦，以及線粒體的缺陷如何會誘發(fā)神經(jīng)發(fā)育疾病的發(fā)生。

大腦是由數(shù)十億不同的神經(jīng)元組成，當(dāng)干細(xì)胞停止自我更新及分化為特殊類型的神經(jīng)元時(shí)，其首先就會在發(fā)育中的大腦中出現(xiàn)，這一過程稱之為神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis），其能被精確調(diào)控從而產(chǎn)生大腦中復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，研究者認(rèn)為，神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)元的方式上的微小差異或許就是引發(fā)大腦尺寸和復(fù)雜性極具增加的根源。為了深入解析其中的過程，研究人員對細(xì)胞中的線粒體進(jìn)行了深入研究。

6.Nature子刊：利用干細(xì)胞模型揭示魚油抗抑郁作用新機(jī)制
doi:10.1038/s41380-020-0786-5

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國伊利諾大學(xué)芝加哥分校和麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)源自成年患者的干細(xì)胞可用于模擬重度抑郁癥（major depressive disorder），并測試患者對藥物治療的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)在這種模型中測試時(shí)，魚油會產(chǎn)生抗抑郁反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Molecular Psychiatry期刊上，論文標(biāo)題為“N-3 polyunsaturated fatty acids promote astrocyte differentiation and neurotrophin production independent of cAMP in patient-derived neural stem cells”。

論文共同通訊作作者、伊利諾大學(xué)芝加哥分校的Mark Rasenick說，這項(xiàng)研究提供了一些新的發(fā)現(xiàn)，可以幫助科學(xué)家們更好地理解大腦的工作原理，以及為什么有些人對抑郁癥的藥物治療有反應(yīng)，而另一些人從抗抑郁藥物中獲得的好處有限。

7.Cell Stem Cell：特殊的脂質(zhì)代謝酶或能控制機(jī)體大腦的發(fā)育
doi:10.1016/j.stem.2020.04.002

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Cell Stem Cell上的研究報(bào)告中，來自蘇黎世大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究首次發(fā)現(xiàn)，一種脂質(zhì)代謝酶類或能調(diào)節(jié)大腦干細(xì)胞的終生的活性，這種名為脂肪酸合酶（FASN，fatty acid synthase ）的特殊酶類主要負(fù)責(zé)脂肪酸的形成，該酶類遺傳信息發(fā)生的特殊突變會誘發(fā)受影響患者出現(xiàn)認(rèn)知缺失和損傷。

這項(xiàng)研究中，研究人員對小鼠模型和人類大腦類器官中FASN的遺傳改變進(jìn)行了研究，大腦類器官是大腦的器官樣培養(yǎng)物，其能通過大腦胚胎干細(xì)胞來形成，這種方法或能幫助研究人員分析FASN缺失對成年小鼠大腦及早期人類大腦發(fā)育期間所產(chǎn)生的影響；研究人員通過實(shí)驗(yàn)方法改變了小鼠和人類類器官的遺傳信息以便脂質(zhì)代謝酶類能夠表現(xiàn)出認(rèn)知功能缺陷患者機(jī)體中所出現(xiàn)的確切突變。

8.Cell Stem Cell：神經(jīng)干細(xì)胞“垃圾回收”系統(tǒng)有助于神經(jīng)元再生
doi:10.1016/j.stem.2020.01.018

近日，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家進(jìn)行的一項(xiàng)新研究揭示了細(xì)胞纖維如何幫助神經(jīng)干細(xì)胞清除受損和結(jié)塊的蛋白質(zhì)，并最終促進(jìn)新神經(jīng)元的產(chǎn)生。這助理教授Darcie Moore和她的研究生Christopher Morrow一起領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Cell Stem Cell》雜志上。

在小鼠模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)一種稱為波形蛋白的細(xì)胞纖維，它是神經(jīng)干細(xì)胞蛋白質(zhì)管理系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。他們發(fā)現(xiàn)波形蛋白能夠?qū)⒊蓤F(tuán)的受損蛋白質(zhì)導(dǎo)入蛋白酶體中，進(jìn)而得到清除。此前研究已經(jīng)表明，神經(jīng)干細(xì)胞在衰老過程中，或者在休眠，暴露于有毒化學(xué)物質(zhì)時(shí)會積累受損的蛋白質(zhì)。

9.兩篇Cell子刊揭示寨卡病毒入侵大腦干細(xì)胞機(jī)制，利用這種機(jī)制有望治療致命性的腦癌
doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020; doi:10.1016/j.stem.2019.11.016

在兩項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立地鑒定出相同的分子---αvβ5整合素---是寨卡病毒入侵大腦干細(xì)胞的關(guān)鍵。他們還發(fā)現(xiàn)了利用這種整合素來阻止寨卡病毒感染細(xì)胞并讓它發(fā)揮有益作用的方法：減少腦癌干細(xì)胞。

在第一項(xiàng)新的研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的Tariq Rana博士及其研究團(tuán)隊(duì)使用CRISPR基因編輯系統(tǒng)性地剔除了在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中進(jìn)行三維培養(yǎng)的人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（glioblastoma stem cell, GSC，一種腦癌干細(xì)胞）中的每個(gè)基因。隨后，他們讓每種GSC細(xì)胞突變體暴露于寨卡病毒，以便確定哪些基因及其編碼的蛋白是這種病毒入侵GSC細(xì)胞所必需的。這種病毒首次用綠色熒光蛋白（GFP）加以標(biāo)記，從而允許這些研究人員可視化觀察這種病毒入侵這些細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2020年1月16日在線發(fā)表在Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Integrin αvβ5 Internalizes Zika Virus during Neural Stem Cells Infection and Provides a Promising Target for Antiviral Therapy”。

圖片來自Cell Reports, 2020, doi:10.1016/j.celrep.2019.11.020。

在第二項(xiàng)新的研究中，鑒于了解很多病毒使用整合素入侵人細(xì)胞，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的Jeremy Rich博士及其研究團(tuán)隊(duì)使用不同的抗體來抑制每種整合素，以便觀察哪種抗體具有最好的抑制效果。相關(guān)研究結(jié)果于2020年1月16日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Zika Virus Targets Glioblastoma Stem Cells through a SOX2-Integrin αvβ5 Axis”。

10.Nature：來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)祖細(xì)胞促進(jìn)癌癥中的神經(jīng)發(fā)生
doi:10.1038/s41586-019-1219-y

腫瘤微環(huán)境中的自主神經(jīng)纖維調(diào)節(jié)癌癥起始和傳播，但是目前尚不清楚神經(jīng)是如何在腫瘤中出現(xiàn)的。在一項(xiàng)新的研究中，法國研究人員發(fā)現(xiàn)來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)雙皮質(zhì)素（doublecortin, DCX）的神經(jīng)祖細(xì)胞（DCX+神經(jīng)祖細(xì)胞）浸潤到前列腺瘤和轉(zhuǎn)移瘤中，在那里，它們啟動神經(jīng)發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果于2019年5月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer”。

在前列腺癌小鼠模型中，腦室下區(qū)--中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)神經(jīng)源區(qū)---中的DCX+神經(jīng)祖細(xì)胞波動與血腦屏障破壞和DCX+細(xì)胞外遷到循環(huán)中存在關(guān)聯(lián)。這些細(xì)胞隨后浸潤并停留在前列腺瘤中，并且能夠產(chǎn)生新的腎上腺素能神經(jīng)元。在前列腺癌小鼠模型中，選擇性遺傳剔除DCX+細(xì)胞會抑制早期的腫瘤產(chǎn)生階段，然而，移植DCX+神經(jīng)祖細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。在人類中，DCX+神經(jīng)祖細(xì)胞的密度與前列腺腺癌的侵襲性和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。（生物谷 Bioon.com）